阻塞性睡眠呼吸暂停与脑微出血及脑梗塞相关性的研究

摘要：目的 阻塞性睡眠呼吸暂停与脑微出血及脑梗塞的相关性。方法 回顾分析2016年1月至2018年6月期间在丽水市人民医院、云和县人民医院神经内科住院的372患者。对他们进行多导睡眠图、脑磁共振成像和健康检查。结果 阻塞性睡眠呼吸暂停患者的脑微出血患病率（15.9％）和脑梗塞患病率（13.6％）显著高于没有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者。脑微出血和/或脑梗塞在年龄大于65岁的患者存在差异性（P <0.01）。脑微出血和/或脑梗塞在存在高血压病患者存在差异性（P <0.01）。中重度阻塞性睡眠呼吸暂停的发病率在脑微出血和/或脑梗塞患者中存在差异性（P <0.01）。在≥65岁患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停与脑微出血呈正相关（OR：2.44,95％CI：1.03-5.80）。阻塞性睡眠呼吸暂停与脑梗塞呈正相关（OR：3.48,95％CI：1.31-9.23）。结论 阻塞性睡眠呼吸暂停为脑微出血的危险因素，阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断和治疗可能是预防脑梗塞的有效方法。

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停   脑微出血   脑梗塞   危险因素

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脑微出血( cerebral microbleeds，CMBs) 是脑小血管病变之一。近年来，随着影像技术的发展，尤其是梯度回波( gradient recalled echo，GRE) T2* 加权成像的发展 ，CMBs 的检出率较以往明显增高^［1-2］。在 GRE 序列表现为小圆形信号灶^［3］。CMBs 日益 受到关注，代表人类对脑血管病的认识不断深入。 CMBs 与脑梗塞关系密切，也可能直接影响神经和认知功能。病理研究表明，这些 CMBs 病变与周围组织损伤相关，提示脑功能障碍 的潜在机制^［4］。近几年研究发现脑梗塞患者有大部分合并CMBs,并且发现CMBs在脑梗塞患者疾病的发生发展中有重要的影响作用，脑梗塞是死亡的重要原因，也是成年人残疾的主要原因，导致相当大的经济和社会问题^［5］。虽然近年来脑梗塞的发病率一直在下降，但脑梗塞仍然是死亡和残疾的主要原因^［6］。因此，识别和治疗脑梗塞的可修复危险因素尤其重要。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）的特点是间歇性缺氧发作，常常导致全身炎症，血压波动，脑血管和心血管风险增加^［7］。 流行病学研究显示^[5]，一般人群OSA患病率达4%～14%，在进行睡眠评估的病人中高达21%～90%。有研究表明^[8-10]，OSA与脑血管疾病密切相关，是脑血管疾病的独立危险因素，可以显著增加心血管疾病的风险和脑卒中的死亡率。在脑梗塞患者中，OSA的患病率高达53%～72%，远高于对照人群。鉴于脑梗塞与OSA之间存在密切关系，CMBs与OSA之间也应该存在高度相关性。

资料与方法

1.1 临床资料 2015年01月至2018年05月期间在丽水市人民医院、云和县人民医院神经内科住院的患者。入组标准^［11］:①入组时 NIHSS 评分≤8 分^［8］; ②在 2 周内入院的缺血性卒中发病患者; ③无 MＲI 检查禁忌证( 例如 体内存在磁性金属物质) 。排除标准: ①有严重肾或肝疾病、心肌梗死、出血性卒中患者; ②有急性或慢性炎症性疾病( 如肺炎、脑膜炎等) 或最近使用过抗炎药患者; ③合并恶性肿瘤或既往有脑部手术患 者; ④既往有颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架置入术的病史。所有参与者都完成了访谈员管理的有关其人口统计特征的调查问卷，例如年龄，性别，吸烟状况，病史。高血压和糖尿病的存在或过去的历史被评估为二分变量（是/否）。在筛选时，测量和计算每个参与者的身高和体重以获得体重指数。用血压计测量三次收缩压和舒张压，并获得平均值。

1.2 CMBs诊断 通过整个脑的MRI评估脑血管病变的存在。 每位参与者在多导睡眠描计法监测的平均2.30天[标准差（SD）3.96天]内进行MRI扫描。 采用Discovery MR750（美国GE）3.0T超高场磁共振，选用 12 通道头部线圈，行自旋回波常规序列、三维时间飞跃法 MR血管成像以及 GRE-T2* WI和SWI序列扫描。SWI扫描参数为: 矩阵 298 × 448; 检查区域 250 mm × 184 mm，层厚 1.5 mm，重复时间、回波时间分别为 28 ms和 20 ms，激励 1 次。CMBs 定义为直径2 ～ 10 mm的低信号缺失，边界清楚，周围无水肿。经过培训的放射科医师对参与者的病史和诊断不知情，在MRI上评估CMBs的存在，位置和大小。

1.3每位参与者给予进行标准多导睡眠描计法。 对患者应用多导睡眠描计法（polysomnography，PSG）进行确诊，并记录AHI，根据AHI指数将OSA患者分为二组：轻度（AHI＜15），中-重度（AHI ≥15）。

1.4 统计学方法 数据均采用平均数，标准偏差和观察到的病例百分比。P值由连续变量的t检验和分类变量的chi- square检验计算得出。为了评估中重度OSA与CMBs和脑梗塞的关联，使用多个逻辑回归模型来计算OR和95％CI。在单变量分析（年龄，高血压病史和糖尿病史）中与CMBs存在显着相关的因素包括在所有模型中作为协变量。我们使用年龄组（<65岁和≥65岁）进行了分层分析，以检查按年龄改变效果的可能性。所有分析均使用SPSS 19.0软件包进行统计分析，并且双侧P值<0.05被认为是有统计学差异。

2.结果

2.1表1显示了OSA的CMBs的人口学特征和普遍性。 共计372名患者符合并被纳入观察，其中44名存在OSA。平均年龄59.25±6.8岁，平均BMI24.68±3.1，平均AHI为6.72±8.2，29人（7.8％）存在CMBs，19人（5.1%）存在脑梗塞。OSA患者的CMBs患病率（15.9％）和脑梗塞患病率（13.6％）显著高于没有OSA的患者（P <0.001）。

表1

2.2 表2显示在有CMBs和/或脑梗塞的患者中， CMBs和/或脑梗塞在年龄大于65岁的患者存在差异性（P <0.01）。CMBs和/或脑梗塞在存在高血压病患者存在差异性（P <0.01）。中重度OSA的发病率在CMBs和/或脑梗塞患者中存在差异性（P <0.01）。在性别，吸烟状况，平均BMI没有显示出显着的群体差异性。

表2

表3显示了所有参与者OSA与CMBs和脑梗塞相关性的多变量logistic回归分析结果。在≥65岁年龄组中，OSA与CMBs呈正相关（OR：2.44,95％CI：1.03-5.80）。类似地，在≥65岁年龄组中，OSA与脑梗塞呈正相关（OR：3.48,95％CI：1.31-9.23）。

表3

讨论

脑梗塞是一种常见的、严重的脑血管疾病，是全球致死或致残的主要原因之一^［12］。 目前脑梗塞的一些相关风险因素以被证实，如肥胖，高血压，糖尿病，年龄和吸烟等等^［13］。 然而，这些众所周知风险因素并不能完整的阐述脑梗塞的发生和发展，本研究进一步提出及证实OSA是脑梗塞的重要危险因素。 1999年Bassetti和Aldrich首次对卒中与OSA的关联性进行了研究^［14］，越来越多的研究使用AHI作为风险因素进行OSA与脑梗塞和CMBs之间的探索。同时很多学者的研究发现OSA患者虽然不存在任何临床脑损伤的迹象，但是其血压、脑血管改变存在显著的差异性，这可能是因为OSA只增加脑血管风险而不是直接损伤脑组织^［15］。 进一步的Yates等人在2014研究发现CMBs与缺氧状态，神经退行性疾病以及炎症改变存在相关性^［16］。 Koo, Dae Lim等人的研究和Xu, J等人的研究也发现OSA和CMBs之间存在正相关^［17-18］。OSA与脑梗塞之间可能存在许多病理生理机制，其包括呼吸暂停发作期间的急性血液动力学变化，反常栓塞，高凝状态，缺氧相关的脑缺血和动脉粥样硬化等等^［19］。 此外，在呼吸暂停发作期间可导致大脑中动脉血流量的显着下降从而引起血管损伤^［20］。

在本项研究中，在大于65岁以上的人群中，OSA与CMBs和脑梗塞风险增加有关，与性别、BMI和吸烟状况无关。 进一步地，OSA可以作为CMBs和脑梗塞的风险因素的重要因素。Daulatzai的研究也支持这一结果，他们对OSA的老年受试者进行随访后发现，OSA的老年患者患者脑梗塞的风险显著增加^［21］。虽然本研究中CMBs和脑梗塞患者间的BMI没有显着差异，但是OSA患者BMI明显高于非OSA患者，这说明BMI增高是OSA最强的危险因素之一。 Tishler等的研究也支持这一结果，他们发现AHI与BMI显着相关，体重增加与发生OSA的风险呈相关^［22］。很多研究都提出BMI增高是OSA和脑梗塞的主要危险因素，其次是年龄，男性和种族^［23-24］。另一方面，本研究发现OSA和CMBs或脑梗塞之间存在显着的相关性。

因此，OSA应被视为CMBs的危险因素，我们认为OSA的诊断和治疗可能是预防脑梗塞的有效方法。但是本次研究存在一定的局限性，因为本次研究是横断面的，因此我们无法确定OSA和CMBs之间的因果性，这需要在前瞻性队列研究中分析事件事件。另外，由于性别不对称可能会歪曲吸烟状况与CMBs或脑梗塞之间的关系。

参考文献

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