铂类新辅助化疗药物对三阴性乳腺癌患者有效性的meta分析

摘要

目的：三阴性乳腺癌（TNBC）具有较高的复发率和死亡率，优化治疗效果至关重要，但铂类药物是否能作为TNBC的一线治疗仍有争议。本研究通过综述铂类新辅助化疗药物对TNBC患者疗效方面的文献，为其治疗提供重要的依据和参考。

方法：通过计算机检索中国知网、万方、维普数据库、Pubmed、Embase和Cochrane数据库以及临床试验注册中心，并辅以手工，检索收集相关文献，纳入的研究对象为含铂与无铂新辅助化疗方案治疗三阴性乳腺癌的随机对照试验，检索时限为建库至2020年11月。采用Cochrane协作网提供的Revman5.3统计软件进行meta分析。

结果：最终共纳入11项研究，包括2946例TNBC患者。铂类新辅助化疗的结果显示，基于铂类新辅助化疗的方案使TNBC患者的病理完全缓解率高于对照组患者[RR=1.41，95%CI（1.25，1.58），P<0.00001]。其中三篇研究报道了化疗后患者的无进展生存期，涉及531例TNBC患者，Meta分析结果显示：在改善患者无进展生存期上，基于铂类新辅助化疗的患者与对照组之间的差异无统计学意义[HR=1.16，95CI（0.90，1.49），P=0.24]。

结论：铂类新辅助化疗药物可以有效的提高TNBC患者的病理完全缓解率，但在改善患者无进展生存期上却无明显优势。

关键词：三阴性乳腺癌；铂类新辅助化疗药物；Meta分析

引言

乳腺癌是全世界女性中常见的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)恶行程度最高[1,3]。早期的TNBC患者在治疗后其复发率可高达50%，在手术治疗后仍有37%的患者5年内死亡[2]。临床上对早期和晚期患者，化疗均是治疗TNBC的常规治疗方案。TNBC中新辅助化疗的效果已经在多项试验中被报道[4-6]。在标准化学疗法中添加铂类药物为一种常见的新辅助化疗药物。Silver等人的临床Ⅱ期试验[4]发现，所有接受新辅助顺铂治疗的TNBC患者的病理完全反应率（pathologic complete response，PCR）为22％。Von Minckwitz等人的试验证明[5]，II期或III期的TNBC患者（n = 588），卡铂对其PCR有显着改善作用。在Sikov等人的CALGB 40603试验显示，早期TNBC患者化疗中加入卡铂后，进一步提高病理完全缓解率[6]。但也有研究证明铂类药物对TNBC无积极作用。目前关于铂类新辅助化疗药物的试验的结果还存在争议 [7]。在现行的乳腺癌治疗指南中[8]，尚未有关于使用铂类作为一线治疗药物的明确建议。本研究对国内外发表的铂类新辅助化疗药物临床疗效方面的文献进行汇总分析，旨在明确铂类新辅助化疗在TNBC患者中的疗效，为优化TNBC的治疗提供重要参考。

1.资料与方法

1.1文献检索

通过对中国知网、万方、维普数据库、Pubmed、Embase和Cochrane数据库以及临床试验注册中心进行系统文献检索，使用日期限制（建库至2020年11月）来确定符合的研究（图1）。搜索策略中使用的关键词是“三阴性”、“乳腺癌”、“铂”、“化疗”和“化学疗法”。由两名独立研究人员通过阅读摘要和全文筛选文献，任何差异都可以通过与第三方讨论来解决。

1.2纳入标准

选择标准符合条件的研究必须满足以下纳入标准：（1）随机对照试验（RCT）；（2）成人（18岁及以上）TNBC患者；（3）在实验组中采用铂类新辅助化疗治疗，对照组的无铂新辅助化疗；（4）以PCR或无进展生存期（PFS）作为预后。排除的研究包括:(1)不能明确诊断为三阴性乳腺癌的患者；(2)非RCT；（3）涉及其他乳腺癌亚型的RCT；（4）正在进行的研究；（5）数据不完整的研究。

1.3数据提取

由两位研究者独立进行文献筛选并交叉核对， 提取文献信息。从每项研究中提取以下信息：作者姓名、发表年份、研究类型、患者总数和化疗方案、给予的化疗类型和剂量和结局指标。

1.4质量评估

采用 Cochrane 手册 5.0 版 RCT 的偏倚风险评估工具进行质量评估[9]。由两位研究者通过独立阅读文献的标题、 摘要和全文确定符合纳入标准的文献，评价纳入文 献质量，而后交叉核对，如有分歧，由第三位研究 者协助解决。因此，每项研究的质量均分为A、B或C级。

1.5统计学方法

采用Revman5.3软件对资料进行Meta分析，计数资料 采用相对危险度 (RR) 为效应量，各效应量以 95%CI 表示。通过χ2检验并结合I2定量分析确定各研究间异质性。若P>0.1且I2<50%认为研究间异质性可以接受，选用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1且I2>50%，认为研究间异质性较大，选用随机效应模型进行分析。通过目测漏斗图的对称性评估发表性偏倚。

2、结果

2.1对所纳入文献筛选、基本特征和质量评估的分析研究

首先确定总共995篇文章进行评估。根据所述的纳入和排除标准，有11[5,6,10-18]篇文章（共2946位患者）符合Meta分析的条件。搜索过程如图1所示。

图1   纳入研究的筛选流程图

本研究包括11项随机对照试验（N=2946）。其中8项研究（N = 2415）包括TNBC的PCR分析，3项研究（N=531）包括TNBC的PFS分析。使用Cochrane偏倚评估工具来进行了评估，由于多数文献研究中缺乏患者和医务人员的盲法而被评为B级；仅有Loibl S[13]在文中详细描述了盲法，因此该篇文章被评为A级。表1显示了所纳入研究的特征和质量评估。

表1 纳入研究的特征和质量评估

2.2铂类新辅助化疗药物对TNBC患者病理完全缓解率的Meta分析

有8篇研究报到了铂类药物新辅助化疗和非铂类药物辅助化疗后患者的病理完全缓解率（PCR）。对纳入的研究结果进行异质性检验，结果显示I2=37%，P=0.13，表明纳入的研究存在中度异质性。采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示（图２）：[RR=1.41，95%CI（1.25，1.58），P<0.00001]，两组之间的差异具有统计学意义，提示基于铂类药物的新辅助化疗方案能够明显的提高三阴性乳腺癌患者PCR。

图2   铂类药物新辅助化疗和非铂类药物化疗组之间PCR比较的森林图

2.3 铂类新辅助化疗药物对TNBC患者PFS的Meta分析

有3篇研究报到了铂类药物新辅助化疗和非铂类药物辅助化疗后患者的PFS。对纳入的研究结果进行异质性检验。结果显示I2=0%且P=0.76，表明纳入的研究存在无异质性。采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示（图3）：[HR=1.16，95%CI（0.90，1.49），P=0.24]，提示在改善患者PFS上，基于铂类药物的新辅助化疗方案和非铂类药物化疗上的差异无统计学意义，铂类药物的新辅助化疗在改善患者PFS上无明显优势。

图3   铂类药物新辅助化疗和非铂类药物化疗组之间PFS比较的森林图

2.4PCR和PFS的发表性偏倚分析

本研究Meta分析包括PCR和PFS两个结局指标，由于PFS所纳入的研究较少，故不能有效的通过漏斗图评估其发表性偏倚。从PCR的漏斗图上看（图4），各点散在分布，不完全对称，故存在一定的发表性偏倚。

图4   铂类药物新辅助化疗和非铂类药物化疗组之间PCR比较的漏斗图

讨论

有研究表明乳腺癌中的各亚型对新辅助化疗的反应不同。在新辅助药物化疗后，TNBC和HER2阳性乳腺癌病理完全缓解率比其他分子亚型有显著的提高[3]。基于分子分型和基因表达研究，TNBC有6种亚型，包括基底样-1、基底样-2、免疫调节、间充质、间充质样和腔内雄激素受体亚型[2]，在这些亚型中，75%是基底样的。铂类化合物在处理DNA修复缺陷的癌细胞中，对BRCA1突变型效果最为显著，主要原因在于BRCA1功能缺陷能降低细胞DNA损伤修复能力，因而增强了肿瘤细胞对DNA损伤制剂(包括铂类药物)敏感性[19]。有研究已经探讨了铂类药物治疗BRCA突变型乳腺癌患者的效果[14]。在Tutt A等[14]的Ⅲ期试验中，将376例TNBC转移患者随机分为紫杉醇和卡铂组。BRCA突变型乳腺癌患者经卡铂治疗的有效率为68%，而经一线治疗药物紫杉醇治疗后的有效率则为30%。基于上述临床结果，现行指南建议是：对于既往接受过蒽环类和紫杉烷类治疗、但治疗无效或产生耐受的BRCA突变型TNBC患者可首选使用铂类药物化疗[20]。在新辅助药物治疗情况下，一些非RCTs研究提示BRCA突变型乳腺癌患者中，尤其是TNBC患者，单药铂类药物治疗是一种有效的治疗方案[21-22]。因此， BRCA突变与其对铂类化疗药物敏感性之间的关系还有待深入讨论。

本研究结果显示，铂类新辅助化疗在TNBC能够显著提高TNBC患者的病理完全缓解率。在接受铂类新辅助化疗的2415例TNBC患者中，与接受非铂类化疗药物相比，PCR具有显著改善。由于这一研究结果受各项研究异质性的影响，这种异质性将影响化疗药物联合铂类药物效果。目前，尚不清楚铂应如何加入到TNBC的常规治疗中，以及铂类药物的使用是否可替代蒽环类、紫杉烷或烷基化剂药物；而且含铂药物还不是TNBC新辅助治疗的金标准，这可能是因为铂类药物的使用可能会对人体产生较大的毒副反应，已有研究明确铂类药物的使用可增加毒副作用 [23]。此外，新辅助化疗后病理完全缓解率有所提高，对TNBC具有较强的正向预后价值[5,24]，但是病理完全缓解率的增加是否意味着生存结果的改善还需进一步探讨。

本次Meta分析显示铂类药物辅助化疗在延长无进展生存期方面没有显示出明显优势，在一定程度上提示铂类并不能改变患者的生存预后。由于无进展生存期的Meta分析中仅纳入了3项研究，整合的样本量相对较小，所得到的结论证据强度不足，故需要后续在设计方案严谨性、增加样本量等方面进一步研究论证。

值得注意的是，本研究还存在一定的局限性。多数文献未实现盲法，文献质量不够高；本分析所用数据及资料均为已发表的文献，缺少未发表的文献、不对外公开的会议文献等，其研究结果可能会出现一定程度的偏倚；且这是一种基于抽象数据的Meta分析，没有单独的患者数据，治疗效果与其他重要因素（如患者的年龄、剂量和化疗时间）之间的联系我们无法准确获知。　

总之，本研究表明，以铂为基础的新辅助化疗可以提高TNBC患者的病理完全缓解率，研究结果在一定程度上为铂类新辅助化疗药物应用TNBC患者提供了有价值的参考依据。

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