基于中文文献的国产盐酸二甲双胍仿制药的溶出度、生物等效性和临床治疗研究

摘要：目的：比较国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂溶出度、生物等效性、临床疗效的一致性。方法：检索CNKI、博库科技数据库，对比国产制剂与原研制剂的体外溶出试验、生物等效性试验、临床治疗的随机对照试验，进行定性分析。结果：根据分别纳入的14篇、20篇、8篇研究文献显示，国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂的体外溶出度的一致性在逐年提高，生物等效性好，临床疗效基本相当，但安全性不如原研制剂。结论：现有证据表明国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂的一致性程度近年来在逐步提升，显示我国实行仿制药一致性评价的政策开始取得较好结果。

关键词：盐酸二甲双胍；仿制药；溶出度；生物等效性；一致性

中图分类号：R96    文献标识码：A

Study on dissolution, bioequivalence and clinical treatment of domestic metformin hydrochloride generics based on Chinese literature

Huang Feiyun

Guangdong Saikang Pharmaceutical Co., LTD., Huizhou 516800

[Abstract] Objective: To compare the dissolution, bioequivalence and clinical treatment consistency of domestic Metformin hydrochloride preparation and the original preparation. Methods: The CNKI and Boku science and technology databases were searched, and the in vitro dissolution test, bioequivalence test, and Randomized controlled trial of clinical treatment between the domestic preparation and the original preparation were compared for qualitative analysis. Results: According to the 14, 20 and 8 research literatures respectively included, the consistency of in vitro dissolution of domestic Metformin hydrochloride preparation and the original preparation is increasing year by year, with good bioequivalence, basically equivalent clinical efficacy, but not as safe as the original preparation. Conclusion: The existing evidence shows that the consistency between the domestic Metformin hydrochloride preparation and the original preparation has gradually increased in recent years, which shows that the policy of implementing the consistency evaluation of generic drugs in China has begun to achieve good results.

[Key words] Metformin hydrochloride, generic drug, dissolution, bioequivalence, consistency

近年来，II型糖尿病的发病率有逐年升高的趋势，成为威胁人类健康的主要非传染性疾病之一，盐酸二甲双胍是肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病的最主要治疗药物之一，具有明确的降糖疗效和安全性，《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》推荐其作为我国II型糖尿病患者的首选一线药物[1] ，目前盐酸二甲双胍的口服制剂有多种，包括普通片、缓释片(骨架型和渗透泵型）、缓释胶囊、肠溶片和肠溶胶囊等，其中原研药是默克公司研发，商品名：Glucophage®，由中美上海施贵宝有限公司生产的格华止（普通片和缓释片）。不同厂家生产的制剂虽然主药成分一致，但辅料和生产工艺等却并非总是一致，可能影响药物在体内的释放，进而影响药效。因此，为了保证临床药物治疗的有效性和安全性，为临床合理用药提供有力的证据支持，本研究基于中文文献证据，从溶出度（释放度）、生物等效性、临床治疗的三个角度对盐酸二甲双胍仿制药与原研制剂的一致性进行研究评价。

1.资料及方法

1.1文献检索

检索中国知网（CNKI）数据库和中国核心期刊数据库，检索时间从建库到2023年6月30日，检索词：盐酸二甲双胍，溶出度或释放度，生物等效性，药动学，临床疗效，安全性。

1.2文献筛选

纳入标准：国产仿制药与原研制剂的溶出度（或释放度）对比研究、生物等效性的随机对照试验、临床治疗（疗效和不良反应）的随机对照试验。

排除标准：重复发表的文献、综述摘要、会议论文、检验方法研究的文献。

1.3数据资料分析

针对溶出试验、生物等效性试验、临床治疗随机对照试验的结果进行定性分析。

2.结果

2.1 文献检索及筛选

共检索出与盐酸二甲双胍片溶出度相关的文献68篇，与盐酸二甲双胍缓释片释放度相关的文献111篇，两项合计179篇，筛选出以原研制剂做参比制剂的14篇文献进行分析。共检索出与盐酸二甲双胍片（胶囊、缓释片、缓释胶囊、肠溶片）生物等效性（药代动力学）相关的文献237篇，筛选出以原研制剂做参比制剂的20篇文献进行分析。共检索出与盐酸二甲双胍临床治疗对比研究相关的文献193篇，筛选出8篇以格华止为对照组的随机对照研究文献进行分析。

2.2 溶出试验

2.2.1采用的研究方法

纳入选择的14篇[2-15](表1)文献按发表的时间倒序排列，受试试剂采用盐酸二甲双胍普通片、缓释片和肠溶片的各为10篇、2篇和1篇，有1篇同时采用了普通片和缓释片。各研究文献分别按照中国药典2000、2005、2010和2015版规定的测定方法，有2篇[2、3]采用浆法，其余12篇采用转篮法，3篇[2、3、9]采用了多种溶出介质，2[4、8]篇采用PH6.8磷酸缓冲液，其余采用蒸馏水（或纯化水）。评价方法：所有文献都用累计溶出度（或释放度）百分率指标，有8篇[2-6、8、9、12]绘制了溶出（或释放）曲线，4篇[2、3、4、8]计算f2相似因子、5篇[10、11、13、14、15]用威布尔分布模型、2篇[9、12]用相对标准偏差(RSD)。

2.2.2研究结果

绝大部分国产盐酸二甲双胍制剂溶出度符合中国药典的要求，共涉及146个规格的国产制剂，只有1个不符合药典规定。比较国产制剂与原研制剂的溶出行为，发现其相似程度与上市时间相关联，早期（2010年之前）的溶出行为差异非常显著；随着时间的推移，这种现象有所改善，时间越往后，相似程度越高。国产制剂中各厂家之间的溶出行为相差明显；有3篇[3、9、14]文献显示有少数厂家的不同批号之间也存在较明显差异。

表1：国产盐酸二甲双胍制剂与参比制剂*（原研药品）的溶出试验的基本信息和研究结果

注：* 参比试剂的选择[16]、[17]：

250 mg 的盐酸二甲双胍片的参比制剂为日本橙皮书 Glycoran®(NIPPON SHINYAKU Co., Ltd)；500 mg （或以上）的盐酸二甲双胍片的参比制剂为欧盟上市的 Glucophage®(Merck Santé S.A.S)，500mg（或以上）的缓释片为 Glucophage®XR（Merck Serono Limited生产）。在2017年之前，多选用格华止®（上海施贵宝生产）做参比试剂。

2.3生物等效性试验

2.3.1采用的研究方法

纳入分析的20篇[6、7、18-35]（表2）文献中均采用随机、开放、交叉对照、两周期或三周期、单剂量或多剂量研究，进行空腹、餐后分组。采用药代动力学参数Cmax、AUC0→t、AUC0→∞作为生

物等效性的评价指标，计算受试制剂和参比试剂的上述三个药代动力学参数的几何均数比值（GMR）及其90%置信区间（90%CI），其置信区间落在80%-125%范围内，判定受试制剂和参比制剂的药动学主要参数无显著性差异，即生物等效。

20篇文献中有16篇[6、7、18-31]采用LC-MS/MS法，4篇[32-35]用HPLC-UV法。有4篇[6、7、33、35]未做稳定性报导，3篇[6、7、35]未做回收率报导。

参比试剂的选择：有2篇[28、29]的受试试剂为渗透泵型缓释片，选择的参比试剂为FORTAMET®(渗透泵型，美国Watson Laboratories-Florida生产），其余18篇中250mg规格的选择Glycoran®、500mg或以上规格选择Glucophage®（格华止®）做参比试剂。

2.3.2研究结果

纳入20篇研究文献中，除有1篇[7]（受试制剂为肠溶片）不等效，另有1篇[34]（受试制剂为缓释胶囊）AUC0→t、AUC0→∞等效，但Cmax不等效外，其余18篇试验的结果为生物等效，但其中有1篇[35]未作受试制剂和参比试剂的药代动力学参数的几何均数比值（GMR）及其90%置信区间（90%CI）计算。

表2：国产盐酸二甲双胍制剂与参比制剂（原研药品）的生物等效性试验的基本信息和结果

注：1）T-受试制剂；2）R-参比试剂。

2.4临床治疗（临床疗效和安全性）随机对照试验

2.4.1采用的研究方法及观察指标

将患者分为试验组（受试制剂为国产盐酸二甲双胍制剂）和对照组（参比试剂为格华止），通过观察两组血糖控制情况和安全性,包括：①糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c,HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2小时血糖（2-hour post-prandial glucose,2hPPG）的检测；②统计并记录两组患者低血糖、胃肠道、头痛、体重上升等不良反应发生率来进行判定。

2.4.2研究结果

纳入分析的8篇临床疗效和安全性对比研究文献中,对照组为格华止，试验组为国产制剂，有7篇[36-42](表3)是不同剂型之间的比较，只有1篇[43](表4)是相同剂型的比较。总体研究数量偏少，针对性不强。

国产普通片与格华止普通片相比（表4），治疗8周后，试验组和对照组的HbA1c、FPG、2hPPG均显著降低，组间差异无统计学意义（P>0.05），但试验组低血糖事件和胃肠道不良反应发生数明显高于对照组（分别是52比19，14比4，P<0.05）。

国产缓释片（或肠溶片）与格华止普通片相比（表3），治疗后（治疗周期为8-26周不等）试验组和对照组的HbA1c、FPG、2hPPG均显著降低，组间差异无统计学意义（P>0.05）；有1篇报导国产缓释片的疗效和安全性优于格华止[37]；另有1篇报导国产缓释片的2hPPG不如格华止[42]；其他5篇[36]、[38-41]显示试验组和对照组的疗效和安全性均无显著性差异（P>0.05）。

表3 国产制剂与格华止片的临床治疗效果比较

CG（1）-对照组，TG（2）-试验组，P值1:试验组1与对照组比较；P值2:试验组2与对照组比较；

*原文献中未给出具体数据，以HbAlc（%）下降值衡量，组间P值 > 0.05。

表4 国产片剂与格华止片治疗2型糖尿病的对比

3.讨论

3.1 因参比试剂选择造成的局限性 

国家药品监督管理局发布的《仿制药参比制剂目录》[16]，250 mg 的盐酸二甲双胍片的参比制剂为日本橙皮书 Glycoran®(NIPPON SHINYAKU Co., Ltd)；500 mg 的盐酸二甲双胍片的参比制剂为欧盟上市的 Glucophage®(Merck Santé S.A.S)。我国自 2002 年后开始有二甲双胍仿制药上市，但多以施贵宝公司在我国的本地化产品——格华止®为参比制剂，溶出度考察多采用1种溶出介质--水或pH6.8缓冲液，不符合《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则(2015)》[17]以及2017 发布的《仿制药品参比制剂目录》[16]要求。因为500mg格华止®溶出行为与500mg Glucophage®完全不同[2]。因此导致国产盐酸二甲双胍片500mg与参比制剂的溶出度的不一致。

3.2 国产制剂与原研制剂、国产制剂之间存在溶出行为较明显的差异，可能导致疗效上可能出现相应的差异。有必要进行生物等效性和临床治疗效果的考察。

3.3 盐酸二甲双胍为BCSⅢ分类的药物[44]，具有高溶解、低渗透特性，吸收速度受渗透性影响。250mg国产制剂与参比制剂均为快速溶出，而500mg国产制剂与参比制剂仅在PH6.8磷酸缓冲液快速溶出，因此两种规格的制剂不仅是在剂量上的不同，在胃中的溶出也是有明显区别的，建议临床应用时加以考虑。

3.4 国产制剂与原研制剂在生物等效性方面具有较好的一致性。建议进一步进行临床治疗效果的研究。

3.5现有研究文献显示，国产制剂与原研制剂在临床治疗效果（疗效和安全性）的对比研究方面存在数量不足、针对性不强的缺陷。建议加强国产普通片与原研普通片、国产缓释片与原研缓释片之间的对比研究。

4.结论

4.1国产制剂与参比试剂的溶出度比较

基于本文14篇中文文献的研究表明，国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂的溶出度差异明显，这种差异性近几年得到明显改善，表明随着《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）得到大力实施，国产盐酸二甲双胍制剂的溶出度正在逐步达到原研产品的水平，体现出一致性评价政策实施富有成果。

4.2国产制剂与参比试剂的生物等效性比较

基于本文20篇中文文献的研究表明，国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂的生物等效性较一致，其中普通片和缓释片全部具有生物等效性。受体外溶出行为不一致的影响小，可考虑减少或豁免盐酸二甲双胍片（缓释片）生物等效性试验，以节约资源。

4.3国产制剂与参比制剂的临床治疗效果比较

基于本文8篇中文文献的研究显示，国产盐酸二甲双胍制剂与原研制剂的临床疗效和安全性的研究存在研究数量少、对比针对性不强的缺陷，尚不足以证明两者之间的一致性。

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