非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病的联系与识别干预

摘要：非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）与2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）作为现代慢性病可独立存在，或合并存在，二者存在相互影响的关系。虽然二者间的相互作用机制尚未完全明确，但通过研究发现，NAFLD可通过释放肝细胞因子与改变炎症信号加重T2DM的进展，而T2DM可通过胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）发生与发展NAFLD。二者间的恶性循环对患者的病程十分不利。因此尽早通过各种迹象识别并对症干预NAFLD与T2DM的发生与发展有助于对疾病进行早期预防与治疗。

关键词：非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；发病机制；预防；干预

中图分类号：R587.1

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是由于肝内细胞发生脂肪变，同时排除过度饮酒和其他明确的肝损害因素所致的临床病理综合征[1]。NAFLD包括良性的非酒精性单纯性脂肪肝（non-alcoholic simple fatty liver,NAFL）、进展的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）、肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）[2]。随着NAFLD发病率的上升以及其与代谢性疾病的紧密联系，2020年初相关专家团队提议将其更名为代谢相关脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease, MAFLD），并且提出新的诊断标准：出现肝内脂肪变性并同时兼有超重或肥胖，或患有2型糖尿病（type2 diabetes，T2DM），或存在代谢异常代谢的患者即可诊断为MAFLD[3]。其中IR能作为主要因素沟通NAFLD与T2DM之间的联系，因其不仅是T2DM的主要发病机制，同时也参与NAFLD的发生发展。最新指南提到，NAFLD与T2DM密切相关，在我国NAFLD的患病率与T2DM的流行趋势平行[4]。尽早识别T2DM患者中潜在的可发生并发展NAFLD的危险因素至关重要，这对患者之后的预防与治疗具有重要的指导价值。笔者将通过近些年的相关研究分析二者间的相互关系以及如何通过相关检验与手段尽早识别与干预疾病的发生与发展。

1 NAFLD与T2DM的相互关系

T2DM因胰岛素抵抗促进NAFLD的发生与发展，而NAFLD可通过直接或者间接的途径促进T2DM的发生与发展[5]，其中NAFLD的主要发病机制包括胰岛素抵抗。Hu[6]等研究表明，T2DM患者中约90%合并NAFLD，侧面强调了NAFLD与T2DM间的紧密联系。党超志和唐超燕[7]通过相关研究，证实非肥胖T2DM与NAFLD具有相关性。这说明除了肥胖型T2DM，非肥胖型T2DM患者也具有发生与发展NAFLD的潜在危险因素。此外，刘佼[8]等通过研究发现T2DM患者是晚期肝硬化的高危人群，说明对T2DM患者进行NAFLD的早期筛查与评估肝促使纤维化进展危险因素具有重要的临床价值。据统计，一般人群中有20%～30%的概率可患NAFLD[9]，而T2DM患者中分别有55.5%、37.3%的概率患有NAFLD、NASH，并且NAFLD合并T2DM患者发生肝脏晚期纤维化的概率为17%，其纤维化发生率明显胜过渐进型NAFLD患者[10]。相较于单纯性NAFLD患者，NAFLD合并T2DM患者肝纤维化的发生甚至进展至终末期肝病及HCC的风险也更高[11-12]。NAFLD患者因肝细胞因子的释放及炎症信号的改变导致糖耐量异常，可进展为糖尿病。研究指出[13]非NAFLD人群的患有T2DM的患者占3.7%，而NAFLD人群的发生T2DM的概率为9.9%。除此之外，NAFLD患者发生糖尿病的风险远高于非NAFLD患者，同时发生T2DM的概率可随着NAFLD病程的进展而增加[14]，再次证实NAFLD对T2DM的发生发展起着关键性作用。

2 发病机制 

糖脂代谢的主要发生脏器是肝脏，当肝脏细胞发生病变或机体发生IR时势必会打破糖脂代谢长期维持的动态平衡，当这一平衡被打破，NAFLD或T2DM即可能被诱导发生。无论是NAFLD或者T2DM都可增加双方发生发展的风险，因为机体的代谢是被看作一个整体在运行的，而非单一因素即可破坏代谢的平衡状态。

2.1 T2DM促成NAFLD的机制

NAFLD的主要特征是肝脏甘油三酯的分解速率低于合成速率，导致甘油三酯在肝脏内大量蓄积，即肝脏脂肪堆积。由于甘油三酯来源于游离脂肪酸（free fatty acids,FFA）或肝内脂肪酸从头合成（de novo lipogenesis,DNL），因此，FFA的增多及DNL的增加是NAFLD发生与发展的重要因素。

2.1.1 FFA的增多

脂肪在正常情况下通过酶和胆汁酸分解为甘油和FFA，脂肪酸的合成与分解保持动态平衡，

当FFA异常增多时，可导致脂质沉积进一步形成脂肪肝。空腹时，FFA作为机体的主要能量来源会迅速升高，一旦摄入饮食，胰岛素分泌增加，限制脂分解的酶活性增加，使抗脂解作用增强，从而降低血内FFA浓度。T2DM患者因为IR的影响，机体抗脂解的力量被削弱，导致大量脂肪被分解，FFA长期维持在高水平状态，过量的FFA造成肝脏负荷，形成肝内脂肪堆积[15]；除此之外，大量的FFA可通过c-Jun氨基端激酶激活肝细胞的凋亡通路，促进NAFLD的病程发展[16]。

2.1.2 DNL的增加

DNL可以使肝脏将碳水化合物合成甘油三酯[17]。在正常的机体下，肝脏很少通过DNL途径合成甘油三脂，利用率不足5%，然而在NAFLD患者中，肝脏对DNL的利用率可增至3倍[18]。在T2DM患者的机体内，葡萄糖可在IR的作用下大量流入肝脏，并通过氧氧化形成ATP，部分可转为糖原在肝脏中储存能量，部分葡萄糖可转化为乙酰CoA进而形成脂肪酸。肝脏在IR作用下合成糖原的能行减弱，故T2DM患者体内的葡萄糖大部分向脂肪转化。由于果糖的代谢不需要胰岛素的参与，多数糖尿病患者在血糖控制稳定的情况下会选择适当摄入果糖，然而果糖也能通过肝脏的代谢作用进一步合成脂肪酸导致DNL的增加。有研究表明果糖作为肝脏DNL增加的独立危险因素之一可因促使肝脏的炎症与氧化应激，进一步加剧NAFLD纤维化发的发展[19]。胰岛素对肝脏的生理作用有抑制糖异生与促进脂肪合成两种，因为IR，胰岛素抑制肝脏糖异生的作用减弱[20]。肝脏发生IR与高胰岛素血症及高血糖水平激活相关基因表达的有关。

2.1.3 炎症及氧化应激

氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指人体中氧化与抗氧化间的存在失衡的一种状态。T2DM患者体内因存在大量引起脂肪组织局部缺氧的FFA，故引起全身炎症反应分泌大量抑制胰岛素作用的炎症因子，进而加剧胰岛素抵抗的发生[21]。其中因脂肪组织缺氧而活化的Kupffer细胞可进一步促进肝星状细胞的形成从而导致肝脏瘢痕组织的发生，加剧肝纤维化的进展[22]。

综上，肝脏可因IR的影响，使抗脂解作用减弱，FFA水平上升造成肝脏脂肪堆积，并因脂肪堆积导致肝脏组织发生炎症及氧化应激，进一步加重肝脏纤维化及IR的发生；还可因IR的影响，大量摄取葡萄糖而增加DNL；除了IR，还可因高胰岛素血症及高血糖水平增强DNL。可见，T2DM患者发生与发展NAFLD的可能性不可忽视。

2.2 NAFLD对T2DM的影响

除肥胖、年龄外，NAFLD可作为T2DM的独立危险因素[13]。肝脏是人体重要的代谢器官，当肝细胞功能受损时，肝脏及外周组织对对葡萄糖的吸收因肝酶生成障碍或活性降低而减少，同时还可因糖异生的增加导致糖代谢异常。此外，胰岛素拮抗物因在肝脏的降解减少，负反馈加强胰岛素的抑制作用，使血糖上升[23]。前文提到高胰岛素血症与高血糖水平可导致肝脏DNL增加进而导致NAFLD的发展，可见NAFLD在影响糖代谢的情况下也反向作用于肝脏，使NAFLD的病程进一步发展。当肝细胞持续受到损害，胰岛素在肝硬化门体分流的影响下可直接进入体循环，促使高胰岛素血症进展，进一步向IR甚至T2DM发生发展[24]。此外，NAFLD患者因部分体液因子的紊乱，或影响胰岛素受体导致IR[25]，或诱发胰岛素抵抗和β细胞损伤加剧T2DM的患病风险[26]。并且，NAFLD患者可因胰腺中脂质的异位沉积而破坏胰岛β细胞，进一步导致糖代谢异常的发生[27]。

2.3 肠道菌群失调

肠道菌群一旦失调，肠内炎症反应可被诱导发生。相关研究表明[28]，T2DM合并NAFLD患者的肠道菌群存在失衡，因诱发的炎症反应促使肠道黏膜屏障遭到破坏，肠内大量吸收脂多糖，而脂多糖作为炎症反应的相关因子，又可激活肝细胞导致肝脏慢性炎症反应和IR，进一步加重NAFLD的进展。可以总结为机体因肠道菌群失调诱发的炎症反应，使其存在明显的IR，并加剧NAFLD的发生发展。一项分析指出[29]，NAFLD的进展可通过调节肠道菌群改善。

3 T2DM合并NAFLD的早期识别与干预

从上述提到的发病机制看来，IR发挥着至关重要的作用。在T2DM患者中，NAFLD发病率可高达50%～75%，并且表现出更高的NASH率和纤维化病变[30]，可以说T2DM影响了NAFLD纤维化的发展速度，还可决定NAFLD的病程进展。在这一背景下，刘佼[8]等通过研究发现，HOMA-IR在评估T2DM患者的肝纤维化进展有一定的临床价值。其中HOMA-IR还可作为T2DM患者患有NAFLD的独立危险因素存在[31]。为此，在评估肝纤维化风险与预防NAFLD的发生发展时，监测胰岛功能与评估胰岛素敏感性可作为参考因素。除观测患者胰岛功能外，Zhou Q[31]等通过研究发现C肽水平与T2DM患者发生NAFLD的概率成正相关，并且空腹下的C肽水平可有效预测T2DM患者发生NAFLD的概率，并且C肽可作为NAFLD的独立危险因素，这预示着NAFLD与C肽的相关性要强于胰岛素。血清尿酸（SUA）在先前的报告中提示，其水平与T2DM合并NAFLD患者的向心性肥胖、肝酶异常、脂质代谢异常以及糖代谢呈正相关，并且SUA可作为NAFLD发展的独立危险因素[32]。Zhou Q[31]等通过研究再次证明了SUA水平在评估T2DM患者合并NAFLD的发展具有重要的临床价值。

IR可推进NAFLD的发生与发展，加重肝纤维化程度，或许改善胰岛素敏感性有助于治疗T2DM合并NAFLD的患者，并且预防还未患有NAFLD的T2DM患者的病程进展。对T2DM患者，不论是否出现NAFLD，都需将肝脏受损情况纳入随访指标，早期对肝脏进行监控，利用药物等治疗方式预防或治疗肝脏受损情况，降低NAFLD进一步发生发展的风险。不论是T2DM或者NAFLD，二者虽可单独看待，但因两者间的联系，往往需要同时重视，若单一控制其中一个疾病的发展可能会使整体的疗效下降，导致病情迁延难愈，临床上需要将二者结合看待，合理运用相关辅助性检查进行筛查与评估，做到早发现、早治疗、早预防。NAFLD和T2DM的关联与机制还待更多研究完善。

除现代医学干预外，中医治疗在这方面的效果也不容忽视。相关研究发现健脾祛湿化痰药可增加胰岛β细胞数目，提高胰岛素敏感性，改善IR[33]，故可通过中西医用药同时做到改善IR进而预防或延缓NAFLD的发生发展。当然，中医强调辨证论治，需根据患者的病机针对性用药，制定满足治疗T2DM合并NAFLD的个体化治疗方针。中西医结合治疗T2DM合并NAFLD或在将来有重要的临床指导价值。

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