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期刊名称:医药卫生
主管单位:科技部西南信息中心
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出版单位:医药卫生杂志社

期刊总编:车东林

国内刊号:CN50-9219/R

国际刊号:ISSN1671-5675


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新闻详情

针刺治疗糖尿病周围神经病变与钠通道相关性

发表时间:2024-05-19 12:20作者:陈晶晶  叶志英来源:福建中医药大学针灸学院

摘要:糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病人较为常见并且可严重影响患者日常生活质量及健康的临床并发症之一,其发生的病理生理及调控机制尚不明确。目前主要观点在于DPN与慢性疼痛有关,发病机制可分为外周及中枢两个方面。外周致敏的主要刺激因素包括钠通道、钙通道、瞬时受体电位 (TRPV)、神经免疫等。中枢致敏是指因损伤或强烈刺激引起功能性突触发生可塑性变化,导致出现痛觉过敏,主要刺激因子包括γ-氨基丁酸(GABA)、P2X4、脑源性神经营养因子(BDNF)和三磷酸腺苷(ATP)等。外周致敏机制中,钠通道因结构种类多样而成为研究的一大难点,其参与疼痛治疗机制亦尚未完全明确,故本文以钠通道机制及针灸治疗DPN与其相关性进行浅要综述。

关键词:糖尿病周围神经病变;针刺;钠通道

中图分类号:R246.1


Correlation between acupuncture treatment of diabetes peripheral neuropathy and Nav1

CHEN Jingjing1   YE Zhiying2(Corresponding author)

1.Acupuncture and Moxibustion of Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fujian Fuzhou 350000,

2.Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine affiliated to Fujian University of Chinese Medicine, Fujian Xiamen 361000


Abstract: Diabetes peripheral neuropathy (DPN) is one of the common clinical complications of diabetic patients and can seriously affect the quality of daily life and health of patients. The pathophysiology and regulatory mechanism of DPN are still unclear. The current main viewpoint is that DPN is related to chronic pain, and its pathogenesis can be divided into two aspects: peripheral and central. The main stimulating factors for peripheral sensitization include sodium channels, calcium channels, transient receptor potential (TRPV), neuroimmunity, etc. Central sensitization refers to the plastic changes in functional synapses caused by injury or strong stimulation, leading to the occurrence of hyperalgesia. The main stimulating factors include γ- Aminobutyric acid (GABA), P2X4, brain derived neurotrophic factor (BDNF), and adenosine triphosphate (ATP). In the mechanism of peripheral sensitization, sodium channel has become a major difficulty due to its diverse structure, and its mechanism of participating in pain treatment has not been completely clear. Therefore, this article briefly reviews the mechanism of sodium channel and the correlation between acupuncture and moxibustion and DPN treatment.

Keywords: Diabetes peripheral neuropathy; Acupuncture; Nav1



1 疾病概况

1.1 疾病流行概况

国际糖尿病联盟(IDF)正式发布了第10版《2021IDF全球糖尿病地图(第10版)》,2021年,20-79岁群众患有糖尿病(DM)的人数为5.37亿(10.5%);预计至2030年糖尿病总人数将增至6.43亿(11.3%),至2045年将增至7.83亿(12.2%);依据数据,糖尿病人数排名第一为中国,我国糖尿病健康支出排名全球第二,患病形势依然严峻,这将迫切需要相应有效的干预及治疗来减少糖尿病及其并发症患者人数的增加。[1] 其中糖尿病周围神经病变(DPN)是 DM较为常见并且可严重影响患者日常生活质量及健康的临床并发症之一,相关研究表明,DPN发生率占据 DM 患者的 50%-80%[2-4],DPN 是指在排除其他可能相关病因的基础上,已经确诊 DM 的患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征 [5],临床上多表现为四肢的麻木感、疼痛感以及肢体感觉的异常。若放任其继续发展,有极大可能性发展为糖尿病足,最后面临截肢的风险,对糖尿病患者的健康及生活质量产生极大的影响。

1.2 西医治疗手段

糖尿病周围神经病变发生的病理生理机制尚不清楚,这也是当前诸位学者研究的重点和热点,主要认为主要是在糖代谢异常的基础上,氧化应激、微血管功能不全、正常代谢稳态失调、神经营养因子缺乏等多种因素共同参与了DPN的发病过程[6]。尚无药物可逆转其病变,西医临床上以控制血糖、抗氧化应激、促神经修复、外科手术、基因及干细胞等治疗方法进行对症治疗,但其临床症状改善程度较为有限,故对于该病而言,迫切需要多途径尝试,为了给临床治疗提供有效的刺激途径和作用靶点,寻找有效的干预及治疗方法,机制的探索和研究尤为重要。

1.3 DPN疼痛发生机制

近年来诸多学者针对DPN疼痛产生的各项调控机制进行讨论研究,发现该疾病的发生与慢性疼痛有关,发病机制可分为外周及中枢两个方面。外周致敏的主要刺激因素包括钠通道、钙通道、瞬时受体电位 (TRPV)、神经免疫等。中枢致敏是指因损伤或强烈刺激引起功能性突触发生可塑性变化,导致出现痛觉过敏,这种变化可受最初的刺激因素影响,主要刺激因子包括γ-氨基丁酸(GABA)、P2X4、脑源性神经营养因子(BDNF)和三磷酸腺苷(ATP)等 [7]。这些致敏因素引起的慢性疼痛可表现为痛觉过敏、触诱发痛及自发性疼痛[8],此种疼痛对于非甾体抗炎药物并不敏感。而针灸治疗慢性疼痛在临床上取得显著疗效,诸多研究结果也证实了这一点。世界卫生组织国际临床试验注册平台 (WHO ICTRP) 2017年 1月 1日至 2021年 6月 30日期间注册的针灸治疗疼痛的相关试验共纳入519项,慢性疼痛、术后镇痛是针灸治疗疼痛临床试验的主要关注点[9]。故近年来逐渐有学者以针灸治疗为方法针对DPN疼痛从各类机制及发病途径中进行寻找有效的治疗靶点及为临床针刺治疗提供理论依据。钠通道因结构种类多样而成为研究的一大难点,其参与疼痛治疗机制亦尚未完全明确,故本文以钠通道机制及针灸治疗DPN与其相关性进行浅要综述。

2 钠通道

电压门控性钠离子通道(VGSCs)由一个大的α亚基和一个或多个辅助β亚基组成。目前的研究热点也集中于此,目前已发现九个α亚基(Nav1.1-Nav1.9,也称为通道)和四个β亚基。研究发现参与调节慢性疼痛的通道主要有Nav1.1、Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9。由于钠通道家族结构的多元化,其参与DPN疼痛发生机制的调节作用亦需要多方面的探究。以下将从各位学者针对不同亚基进行各项研究进行综述及探讨。

2.1 Nav1.1

周围神经损伤后损伤背根神经节(DRG)中Nav1.1表达上调,提示其参与了神经性疼痛的发生[10]。但Nav1.1通道主要在于中枢神经系统、DRG感觉A纤维及有髓鞘的Aδ纤维中表达[11,12],其在神经感受中的作用是作为高阈值机械伤害的感受器[13,14],表现症状为非神经源性的强烈疼痛。因此,Nav1.1虽然参与神经性疼痛的机械型超敏反应,但似乎并不参与神经炎症的发生机制。故Nav1.1在DPN疼痛发生过程中的作用仍有待明确。

2.2 Nav1.3

Nav1.3 主要分布在大脑连合区域的神经元、脊髓背角感觉神经元、背根神经节C-fiber 末梢的非肽能神经元及三叉神经/三叉神经节 (TG) C 型神经元中 [15-17]。 MicroRNAs (miRNAs) 作为调节基因表达的重要因子,与Nav1.3 通道的编码基因 SCN3A 的 3'UTR靶向结合,参与 Nav1.3 转录后的表达修饰。Li等建立坐骨神经慢性收缩损伤(CCI)大鼠模型,诱导体内神经性疼痛,通过为CCI大鼠鞘内注射miR-212-3p agomir,实验中双荧光素酶报告基因实验结果显示,miR-212-3p可直接与NaV3.1的3'UTR结合,结果提示经鞘内注射miRctrl的CCI大鼠NaV1.3表达上调,而鞘内注射miR-212-3p agomir的CCI大鼠Nav1.3表达降低,miR-212a-3p 的表达通过靶向 NaV1.3 减轻神经性疼痛[18]。Ye等学者实验结果显示miR-384-5p agomir 显著抑制了CCI大鼠的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏,miR-384-5p 的过表达可抑制CCI 大鼠的炎症细胞因子水平[19]。Jia等在CCI 模 型 大 鼠的造模过程中发现 诱导神经性疼痛后大鼠L4 和 L5 脊 神 经 节中的Nav1. 7 表达水平升高,并伴有痛觉过敏的产生[20]。

2.3 Nav1.7

Nav1.7在不同类型的DRG神经元中表达,包括A型神经元的标志物(NF-200)标记的DRG神经元、肽能 C 型神经元的标志物(CGRP)标记的DRG神经元和非肽能 C 型神经元的标志物(IB4)标记的DRG神经元[21]。有研究测量了来自紫杉醇相关化疗诱发的周围神经性疼痛(CIPN)的雄性大鼠和患有癌症相关周围神经性疼痛的人类(包括男性女性)DRG中Nav1.7 蛋白的表达水平,CIPN大鼠双免疫荧光结果显示,Nav1.7 在小DRG神经元胞体中上调,而患者出现获得性神经性疼痛症状时,Nav1.7在 DRG 神经元中表达亦增加 [22]。在DPN的发病机制中,该研究提出NaV1.7 可能作为危险因素,在环境触发因素(糖尿病高糖环境)的背景下促进神经性疼痛(NeuP)的发展,并且Nav1.7的特殊变异不仅可能影响 DPN 的疼痛表型,还可能影响神经病变的进展[23]。

2.4 Nav1.8、Nav1.9

有学者在注射链脲佐菌素(STZ)诱导形成糖尿病模型的大鼠DRG神经元中发现Nav1.8表达在STZ注射后3天增加,并在第14天达到最大水平,提示Nav1.8参与DPN疼痛的发生发展[24]。Nav1.9由SCN11A 或 SCN12A 基因进行编码,主要在小直径 DRG 神经元、TG神经元和固有肌肠神经元中表达,扮演痛觉感受器角色,另外也发现于游离神经末梢、脊髓外层的中央末梢和IB4+ 神经元中表达[25]。编码 Nav1.9的 基因突变后可以引发炎症性疼痛、周围神经病变、慢性疼痛、痛觉丧失等病症。与野生型小鼠相比,Y等发现在冷暴露(4℃,过夜)的Nav1.9基因突变(Scn11a p.R222S 突变)小鼠身上表现出增强的机械性异常性疼痛和热超敏反应[26]。

综上可得,Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9及其相关基因变异可能参与DPN疼痛发生机制的调节,并且有可能可以作为DPN疼痛治疗的作用靶点。

3 与钠通道相关的针灸治疗DPN

在Yang等使用针刺足三里联合电针治疗(EA)以CFA(75%盐水,0.5mg/ml热杀结分枝杆菌[Sigma,St.Louis,MO])诱导慢性足底内炎症小鼠所出现的慢性炎症性周围神经疼痛,通过观察DRG 和脊髓 (SC) 中 的总蛋白,观察到在该模型中TRPV1表达上升,下游分子(如pPKA、pPI3K和pPKC)的表达水平升高,pERK、pp38和pJNK的表达水平也升高。转录因子(pCREB 和 pNFκB)和伤害性离子通道(Nav1.7 和 Nav1.8)参与该过程。得出针刺联合电针治疗显著降低了慢性炎症性疼痛模型小鼠的慢性机械性和热痛觉过敏的结论[27]。从该研究的研究过程及结论能够看到针刺联合电针对于慢性炎症性疼痛中DRG上各类蛋白的表达存在显著影响。众多学者以相同的方法进行慢性疼痛治疗研究[28,29],为临床针灸治疗慢性炎症性疼痛疾病提供了实验依据,并为DPN的针灸治疗展现了一项可能的有效作用机制——钠通道。故近年逐渐出现以钠通道蛋白表达为主要观察目标的研究,Liao 等通过针刺足三里联合电针治疗CFA小鼠,得出CFA 诱导的伤害性 Nav1.7 和 Nav1.8 免疫反应信号的增加因 EA 治疗减弱的结论[30]。Lu等研究过程中体现针刺双侧环跳及足三里联合电针治疗慢性炎症性疼痛模型小鼠,DRG上Nav1.7的表达受到抑制[31]。而进一步的,逐渐有学者意识到在DPN治疗过程中,钠通道参与DPN疾病疼痛的调节。Cagil Coskun等使用低频脉冲磁场治疗DPN大鼠,其发现该治疗手段通过调节钠通道来减轻DPN大鼠神经性疼痛1.8和 NaV1.9转录水平[32]。该实验为基于钠通道进行DPN的疼痛治疗奠定了理论基础。故程凯等使用针药结合以针刺“足三里”联合益气活血通络方灌胃治疗DPN大鼠,通过观察大鼠机械痛阈,热缩足反应时间及背根神经节中Nav1.7、Nav1.8表达水平,得出针药并用治疗DPN大鼠,与其他组大鼠相比大鼠机械痛阈显著升高,热缩足反应时间显著延长,背根神经节中Nav1.7、Nav1.8表达水平显著降低,其认为作用机制与抑制背根神经节中Nav1.7、Nav1.8表达有关[33]。

4 总结与展望

针灸及其联合疗法,皆具有操作及调整简便、临床疗效显著、不良反应少的优势,在临床上具有广阔的应用前景。本文所搜索基于钠通道进行对DPN疼痛的针灸治疗研究并不能代表临床针灸及其相关疗法治疗的所有方案。尽管对慢性神经性疼痛及各项机制研究略有进展,但在针灸治疗基于钠通道机制进行相关性的研究开展还尚未全面展开,临床上尚不乏在DPN治疗中能够取得良好疗效的针灸治疗方案,亟待学者们继续探索针灸有效治疗方案的作用途径及更新靶点。


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