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期刊名称:医药卫生
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出版单位:医药卫生杂志社

期刊总编:车东林

国内刊号:CN50-9219/R

国际刊号:ISSN1671-5675


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新闻详情

最新药物治疗年龄相关性黄斑变性的进展研究

发表时间:2024-06-06 12:15作者:董 娓  杜兆江来源:西安市中心医院眼科

摘要:年龄相关性黄斑变性(AMD)是导致全球中老年人视力丧失的最常见眼病之一,其发病率呈逐年上升的趋势,2020年,全球患有AMD的人数约为1.96亿,预计到2040年将增至2.88亿。该疾病大多是由于视网膜色素上皮细胞和视网膜退行性变等因素造成的。近年来,针对各类中老年黄斑变性,尤其是新生血管的治疗方面,开展了一系列多中心临床试验,并取得了良好的疗效。其中,抗VEGF治疗、光动力疗法、激光光凝、手术治疗、经瞳孔温热疗法、放射治疗、中药治疗等是近年来兴起的新技术,但口服药物治疗因便捷性等优点,逐渐被临床广泛应用。现对目前AMD相关的最新药物治疗及研究进展做一简单综述。

关键词:药物治疗;年龄相关性黄斑变性;研究进展

中图分类号:R774



0 引言

AMD是一种严重危害50岁及以上人群视力的重大疾病,在欧美国家已经成为导致老年人视力丧失最常见的眼病[1]。AMD的发病机制复杂,包括RPE 的衰老[2]、氧化应激[3]、DNA损伤及遗传[4]、免疫炎症因素[5]、血流动力学异常[6]等。AMD的临床分型主要有两种:一种是干性(萎缩性),其特征是黄斑区域的玻璃膜疣、视网膜色素上皮层萎缩、色素脱失和地图样萎缩等。另一种是湿性(渗出性):主要表现为脉络膜新生血管膜(CNV)的形成,引起Bruch膜损伤、视网膜色素上皮层脱离以及黄斑区的出血、水肿,晚期黄斑区形成瘢痕。在AMD中,干性型占了90%,患者的视力下降缓慢,病程进展较慢,湿性型虽然仅占10%,但发展快,视力在短期内迅速下降,如治疗不及时,可能导致视力丧失。目前,临床上治疗AMD最有效的手段是使用抗血管内皮生长因子(VEGF)类药物,虽然效果明显,但是需要多次注射,复发率高,经济负担大,且不能完全治愈[7]。基于此,本文总结了近年来治疗AMD的不同药物,以期为该病的防治提供较为有效的价值参考。

1 抗血管内皮生长因子(VEGF)类药物

目前已有多个靶向VEGF的药物获批上市,其中以Bevacizumab、Leizumab、康柏西普和阿柏西普等为代表。这类药物是对传统治疗方式的一次变革,已成为中老年黄斑变性患者的标准用药。

1.1 Bevacizumab

由Genentech公司研发的新型抗肿瘤药物Bevacizumab(贝伐单抗,商品名:Avastin)是全球第一个被批准的VEGF抑制剂。Avastin是一种具有抗VEGF作用的重组人源化IgG1单抗,可抑制VEGF与Flt-1和KDR的结合,从而有效抑制血管生成和肿瘤生长,已被广泛应用于眼部血管增殖性疾病,并获得良好疗效。梁晓茜[8]等人将Bevacizumab用于AMD中,其研究结果显示:贝伐单抗高剂量和低剂量均可显著降低小鼠的眼底沉淀量、视网膜厚度和血管外漏情况,且视网膜的LC3的荧光表达增加,p62蛋白的表达减少,Beclin-1蛋白的表达以及LC3-II/LC3-I的比值都增加。说明Bevacizumab对AMD患者的视网膜有一定的保护作用。

1.2 Leizumab

Leizumab(雷珠单抗)是一种以VEGF-A为靶标的人源化单抗。毛蕾[9]比较了玻璃体腔注射0.5mg和1.0mg雷珠单抗治疗湿性AMD的临床疗效,结果显示:0.5 mg 和 1.0 mg 两种剂量治疗湿性AMD均有效,且1.0mg剂量在提高患者视力、减小中央黄斑区视网膜厚度上更具有优势,机制可能与改善眼血流动力学有关,且安全性较高,值得临床推广应用。张云[10]等人的研究结果显示:雷珠单抗治疗组治疗后的疗效、视力及眼压改善情况均优于曲安奈德治疗组(P<0.05),由此可见,雷珠单抗对AMD患者的眼压和视力改善情况效果更佳,具有更好的临床应用价值。

1.3 康柏西普

康柏西普作为一种重组融合蛋白,是由人VEGF受体中免疫球蛋白样本区域2以及血管内皮细胞生长因子受体2中免疫球蛋白样区域34与人免疫蛋白FC片段相互融合,具有抑制亚型VEGF-B、VEGF-A、胎盘生长因子等作用,它在体内具有较好的药物代谢特性。毛蕾[11]等人指出:湿性AMD患者应用康柏西普可以显著改善裸眼视力和黄斑中心凹视网膜厚度,减少脉络膜新生血管生成,且安全性较高。汪彬[12]等人指出:对湿性AMD患者采用康柏西普进行治疗时,执行1+PRN和3+PRN治疗均能保障效果和安全性。

1.4 阿柏西普

Aflibercept(阿柏西普),以前被称为VEGF-Trap,是一种115 kD的重组高亲和力VEGF结合融合蛋白。它包含所有人类蛋白序列,其中来自VEGFR1的第二个胞外结合域和来自VEGFR2的第三个胞外结合域与人免疫球蛋白IgG分子的Fc片段融合。阿柏西普与VEGF-A、VEGF-B和PlGF的所有异构体的受体结合位点结合,比雷尼单抗和贝伐单抗的亲和力高100倍,同时具有抑制新生血管形成的特征[13-15]。阿柏西普可减少患者中央视网膜厚度或病变处视网膜厚度,进而减轻水肿,提高最佳矫正视力,且玻璃体内注射阿柏西普安全效能高,两次给药间隔时间长,可以减少注射次数,从而降低相关不良反应,并发症少,临床应用效果良好,对提高渗出性AMD的治疗效果有益[16]。

2 补体抑制剂

许多局部和系统性研究揭示了AMD与补体系统之间的相关性:玻璃疣中存在补体成分,例如C3a和补体因子H[17];AMD患者全身和局部(房水样本和玻璃体)补体蛋白水平升高,眼中调节补体蛋白水平降低[18,19]。从这个角度来看,补体抑制是治疗AMD的潜在靶点。POT-4(AL-78898A)Compstatin是一种13个残基的环肽,选择性地与C3b和C3c结合,是第一个在黄斑变性中测试的补体抑制剂,重新点燃了对该领域的浓厚兴趣。虽然2期临床试验未能获得成功,但是AL-78898A仍然很有价值,应进行具有改进设计和剂量的新试验,以重新评估可行性。APL-2是一种与聚乙二醇聚合物偶联的合成环肽,与C3和C3b特异性结合,阻断所有三种补体活化。在其招募246名患者的II期试验中,APL-2显示出GA病变生长速度的显著降低。目前正在进行3期临床试验[20]。Zimura (ARC1905) 是一种选择性 C5 抑制剂,最初与抗 VEGF 药物联合使用,以获得比抗 VEGF 单药治疗更多的治疗益处。抗VEGF联合补体抑制剂(如Zimura)被认为有可能提高抗VEGF单药治疗湿性AMD的疗效。另一项 2 期试验对于GA患者玻璃体内Zimura单药治疗的安全性和有效性已经得出结论,目前正在分析数据[21]。

3 多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂类药物

RTK是一种新型的酶联受体,能与VEGF、血小板转化生长因子(PDGF)等细胞因子相互作用,从而发挥自身的信号传导效能[22]。VEGF可促进内皮细胞的迁移、增殖和侵袭,从而介导新生血管的形成。PDGF可以诱导受损的上皮细胞与内皮细胞分类增殖,促进新生血管形成,从而促进AMD发展。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)是一种抗VEGFR的新型药物,能特异性地结合并抑制VEGFR的激酶区,抑制RTK的活性,使VEGF及VEGFR的表达减少,阻断其信号转导通路,从而有效地阻止血管的异常增生[23]。CM082是一种新型口服多靶点RTK抑制剂,抗血管生成作用明显,口服CM082可通过血视网膜屏障,有效减少CNV病变,可以被应用于眼科,但如何规范地使用还需要进一步研究[24]。其次,索拉非尼也是用于肿瘤治疗的多靶点的RTK抑制剂,在眼部疾病中,进行体外研究以确定同时阻断VEGF,PlGF和PDGF的效果。通过用索拉非尼处理RPE细胞并将其暴露在白光下,上述生长因子中的水平降低。相反,在相同条件下,索拉非尼的缺失导致VEGF,PIGF和PDGF的增加。这一结果凸显了索拉非尼对AMD的潜在益处 [25],滴眼液剂型可能为未来研究提供新方向。PAN-90806,是一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,可防止血管新生及血管渗漏,滴眼液剂型及口服剂型正在进行2期临床试验,可成为一种更方便且更易持续使用的替代疗法[26]。

4 抗氧化类药物

随着年龄的增长,黄斑区RPE细胞凋亡随之增加,RPE细胞密度降低导致其新陈代谢功能障碍,造成氧化损伤,促进AMD的进展,所以膳食摄入抗氧化剂是清除自由基和预防或减缓AMD进展的行之有效的方法。氧化应激及微量元素缺乏是导致AMD发生发展的重要原因,高剂量的抗氧化物质(VitC、VitE、β胡萝卜素)联合Zn可延缓AMD的进展,但不延缓GA发展。此外,添加叶黄素和玉米黄质和ω-3脂肪酸,能提高治疗效果[27]。朱聪等人的研究结果显示,摄入高ω-3脂肪酸可降低30%的中心性地图样萎缩进展成为新生血管AMD的风险[28]。另外,Maharjan等人研究表明熊去氧胆酸(UDCA)具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、细胞保护、抗血管生成等功能,因此也有望用于AMD的治疗[29]。

5 维生素D

Albert等人在氧诱导缺血性视网膜病变小鼠模型实验中发现1,25(OH)2D显示出以剂量依赖方式抑制视网膜新生血管生成的能力。这些发现可能表明VDR的表达与血管的生理性成熟有关,更重要的是,与病理条件下维生素D抗血管生成活性有关[30]。目前已知维生素D在炎症反应的调节中发挥重要作用,在视网膜中也观察到维生素D的抗炎作用。根据Lee等人的研究,皮下注射骨化三醇可显著减少小鼠视网膜中活化的巨噬细胞数量,减轻慢性炎症[31]。Seddon等人在高加索男性人群中,较高的膳食维生素D与较低的AMD风险相关[32]。在一项亚洲病例对照研究中,Aoki等人报道,饮食中维生素D摄入量的减少与AMD增加相关[33]。维生素D的活性及其抑制炎症和血管生成的能力表明维生素D具有预防AMD发展的潜在保护作用,但需要进一步的研究来证实这一点。

6 结语与展望

随着 AMD 患者的日益增加及该病对视力的严重损害,进一步完善AMD的治疗方案、提高治疗效果显得尤为重要。目前虽然AMD治疗仍然以抗VEGF 治疗为主,但是治疗费用高,患者依从性差。口服药物治疗的方式很大程度上为患者提供了方便。采用RTK抑制剂CM082、索拉菲尼能够实现对AMD的多靶点协同作用,为AMD的防治提供了新思路,滴眼液剂型可为未来研究提供新方向。抗VEGF缓释制剂的应用、抗氧化等药物的发展及联合维生素D剂的补充,均对AMD有一定的治疗作用,并可作为研究开发和口服药物的首选。随着AMD 治疗方式的发展,希望在将来能够为AMD 的治疗提供新方法,为AMD患者带来福音。


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基金项目:西安市卫健委,国家住培基地建设项目(2022zp01)。


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