中药单体通过NF-κB信号通路干预胃癌的研究进展

摘要：近年来，多项研究发现通过使用中医药调控NF-κB信号通路，可以抑制 GC细胞的生长，延缓GC的发展。本文总结和分析了中药单体调控NF-κB信号干预GC的机制和作用，整理了16种中药单体成分通过NF-κB通路靶向治疗GC的研究进展，发现中药可以通过调控 NF-κB 通路抑制GC细胞炎症反应、细胞增殖、侵袭和转移、并诱导细胞凋亡、抗肿瘤及增强化疗敏感性，进而拮抗GC，以期为中医药治疗GC提供一定的参考和依据。

关键词：胃癌；NF-κB信号通路；中药；中药单体

中图分类号：R735

Research Progress of TCM Monomer Intervention in Gastric Cancer through NF-κB Signaling Pathway

GUO Xin   XIAO Jun（Corresponding author）

Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Nanjing 210000

Abstract: In recent years, a number of studies have found that the regulation of NF-κB signaling pathway by traditional Chinese medicine can inhibit the growth of GC cells and delay the development of GC. Therefore, This paper summarized and analyzed the mechanism and effect of NF-κB monomer on GC, and summarized the research progress of 16 kinds of monomer components targeting NF-κB pathway for GC prevention and control.It was found that traditional Chinese medicine can inhibit GC cell inflammatory response, cell proliferation, invasion and metastasis, induce cell apoptosis, inhibit tumor and enhance chemotherapy sensitivity by regulating NF-κB pathway, and thus antagonize GC, in order to provide certain reference and basis for TCM treatment of GC.

Keywords：Gastric cancer；NF-Κb signaling pathway；traditional Chinese medicine；TCM monomer

胃癌（Gastric cancer, GC）是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，约90%的病例为起源于胃粘膜腺的腺癌，可分为肠型和弥漫型。研究表明[1],2020年胃肠道癌症占所有癌症死亡的45%，年轻人群中早发型胃癌的发病率持续上升。GC的发病机制尚未完全阐明，当前研究认为可能与遗传、环境、免疫炎症、肿瘤相关通路的异常激活有关[2]。随着预防医学的进展及医疗常识的普及，GC患者的检出率及生存率逐年升高，但其复发率及死亡率仍然高居不下，因此从GC的发生机制出发，寻求更多的治疗方案及安全有效的药物具有重要意义。

胃癌可归属于祖国医学中“噎膈”、“反胃”、“痞满”、“胃脘痛”等范畴，虽没有专门针对“胃癌”的描述记载，但对其病因病机及症状有着广泛研究。现代医家认为胃癌的主要病机为癌毒蕴胃，病理因素包括虚、痰、瘀、湿、毒，治疗以“抗癌解毒，扶正补虚”为总则，具有本虚标实、虚实夹杂的特点[3]。

现代医学认为NF-κB通路的过度激活是癌症进展的一个主要因素，现有研究表明NF-κB家族在胃癌（GC）中起着至关重要的作用。NF-κB通路可以调节癌症代谢和免疫逃避的新发现增加了癌症治疗方法[4]。近年来通过中医药治疗GC已成为GC治疗的研究热点，本文旨在通过文献搜索、整理分析、总结应用中药单体调控NF-κB信号通路干预GC的相关文献，以期为GC的治疗提供新思路。

1 NF-κB 信号通路与 GC的关系

1.1 NF-κB 信号通路 

NF-κB家族由 RelA（p65）、RelB、c-Rel、p105/p50（NF-κB1）和 p100/p52（NF-κB2）等五个成员组成，每个成员都有一个Rel同源结构域，允许二聚、转位到细胞核与DNA结合，其中只有RelA、RelB和C-Rel具有驱动转录的能力[5]。NF-κB在恶性肿瘤发展过程中处于高度活跃状态，具有刺激细胞生长、阻止细胞凋亡、维持炎症环境、加速癌症进展并传递耐药性等作用[6]。NF-κB大多数以RelA/p50亚基的异源二聚体形式存在人体中，在静息状态时，这种异源二聚体被抑制蛋白IκBα保留在细胞质中，受信号刺激后，被分解进入细胞核并引发转录，此过程包括典型和非典型通路两种[7]。典型途径的主要激活机制是IκBα的降解，当细胞暴露于特定的刺激，包括细胞因子、病原体、细菌、缺氧和物理损伤等，IKK激酶复合物（IKKα、IKKβ 和 NEMO）磷酸化成 IκB，通过蛋白酶体降解引起p65和p50的释放，在细胞质中游离并转移进入细胞核，调控细胞增殖、炎症和凋亡等过程。非典型通路主要依赖于TNFR超家族（BAFFR、CD40 和 RANK）刺激NF-κB诱导激酶（ NIK）复合物激活并磷酸化，随后磷酸化IKKα同源二聚体。然后p53 - Relb异源二聚体移位至细胞核激活基因转录[8]。以上两种通路均可使NF-κB 激活，靶向调控基因表达，调控细胞演变各过程。

1.2 NF-κB 信号通路与GC病变机制的关系 

有充分证据表明，慢性感染和炎症是各种类型癌症的主要危险因素，包括GC[2]。GC的发病机制是多种的、复杂的漫长的演变过程，我们通常认为胃的病变从慢性炎症开始，随后发生萎缩、化生和发育不良，进而促进癌症的发展；NF-κB是一种与炎症和癌症均有关的重要的调节因子。有研究证实，RelA和NF-κB1/p50在胃癌和癌细胞系中表达上调，早期胃癌NF-κB活性高与较好的预后相关[9]。NF-κB系统联系胃内细胞群炎症和癌症，介导的转录控制多种细胞过程，调节增殖，避免凋亡和血管生成。慢性幽门螺杆菌感染约占全球非贲门性胃癌病例的90%。幽门螺杆菌与转化的胃上皮细胞直接接触可诱导NF-κB激活，其中携带40 kb cag致病岛(cagPAI)基因簇的幽门螺杆菌菌株，如cagE、cagL和cagI更能诱导NF-κB活性和IL-8表达，被认为是幽门螺旋杆菌诱导NF-κB的关键基因[10]。另外，NF-κB信号的激活能够促进细胞的生长和增殖。TNF, IL-1, IL-6等促炎介质，通过磷酸化诱导NF-κB过度激活，经过免疫组化分析发现IL-6与NF-κB的表达呈正相关，与邻近正常黏膜相比，胃癌组织中IL-6、NF-κB、VEGF蛋白及mRNA水平较明显升高[11]。环氧化酶-2 (COX-2)在胃癌细胞中介导血栓素B2和前列腺素的产生，促进细胞增殖和胃组织巨噬细胞浸润；前列腺素通过正反馈回路调控NF-κB信号通路，促进肿瘤部位新血管的形成[12]。除此以外，NF-κB作为一种抗凋亡因子，它与细胞凋亡存在双向调节，已有的研究证实在 GC发展的不同阶段,NF-κB 对细胞凋亡的影响不同，在早期癌前病变阶段可促进细胞凋亡，后期恶性转化阶段则抑制细胞凋亡[13]。

2 中药单体调控 NF-κB 信号通路治疗GC

2.1 黄酮类化合物   

从中药黄芩中提取的黄芩苷(C21H18O11)是黄酮类化合物的一种，具有抗炎、抗氧化、抗病毒等多种生物功能。研究发现[14]，黄芩苷可降降低血清中NF-κB、p65、环氧合酶2、TNF-α和IL-6的表达，显著抑制炎症反应。异红草素（ISO）是一种存在于东方虎杖、白桦、毛叶、西番莲和其他植物中的类黄酮化合物。研究证实，ISO通过上调细胞ROS（活性氧）水平，激活p38和JNK信号通路，并抑制ERK，STAT3和NF-κB信号通路诱导胃癌AGS细胞凋亡[15]。槲皮素是一种类黄酮多酚化合物，可从银杏叶中提取，具有抗氧化、抗炎、抗癌和神经保护活性等诸多有利作用。基质金属蛋白酶（MMP）在细胞中以NF-κB依赖性方式诱导，可加速胃部炎症并导致GC的进展，Hsieh[16]等人通过研究发现，槲皮素可阻断肿瘤坏死因子-α（TNF-α）激活的NF-κB（p65）磷酸化和易位，显着下调TNF-α诱导（MMP-1）在GES-2细胞中的表达，抑制炎症反应的进展。山奈酚（Kaempferol）是一种广泛存在于水果、蔬菜和传统草药中的类黄酮，具有抗增殖作用，可促进自噬和细胞凋亡。据报道[17]，山奈酚可强烈抑制NF-κB表达，发挥其抗癌潜力。Zang等人[18]通过研究发现，黄豆黄素（Glycitein）可以激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）并抑制转录3（STAT3）和NF-κB信号通路的信号转导器和激活因子，诱导AGS细胞凋亡和G1 / G3期细胞周期停滞。高良姜素（Galangin）是姜科植物高良姜根中的提取物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤等作用。梁晓辉[19]等人通过将人MGC803细胞注入裸鼠体内，阳性对照组予高良姜素灌胃给药，模型组予生理盐水抑制MGC3细胞活力，结果发现高良姜素能够上调微管相关蛋白803轻链120B（LC1B）II的蛋白表达，抑制NF-κB通路相关蛋白磷酸化，促进MGC3细胞自噬体的形成。

2.2 酚类化合物   

姜黄素（C21H20O6）是一种天然的酚类色素化合物，存在于姜黄的根茎中，具有抗氧化、抗炎、抗突变和抗癌等生物活性。于良良[20] 等人将人SGC7901细胞注入小鼠体内，通过对照研究发现，姜黄素联合化疗可进一步诱导SGC-7901细胞凋亡，减弱NF-κB的活化，降低NF-κB调控的抗凋亡基因产物Bcl-2和Bcl-xL的表达。也就是说姜黄素通过抑制NF-κB和NF-κB调控的抗凋亡基因增强化疗药物在胃癌中的抗肿瘤作用。白藜芦醇（C14H12O3）作为一种天然植物化合物，可从中药植物虎杖中提取。研究发现[21]，与对照组相比，白藜芦醇以剂量和时间依赖性方式下调NF-κB，降低抗凋亡蛋白（包括Bcl-2、Bcl-2样蛋白1和X连锁凋亡抑制剂）的表达，抑制SGC-7901癌细胞的活力并诱导癌细胞凋亡。

2.3 单萜类化合物   

芍药苷（Paeoniflorin）是从芍药根中提取的主要生物活性成分，属于单萜类化合物的一种，具有抗炎、抗过敏、保护肝脏和神经肌肉阻滞等药理作用。方申村[22]等通过体外药敏实验发现，芍药苷可下调MDR1、BCL-XL和BCL-2的表达水平。由于MDR1、BAX、BCL-XL和BCL-2是NF-κB的直接靶基因，与癌细胞的耐药有关，因此可以证实芍药苷可能通过抑制NF-κB的激活来调控癌细胞的多药耐药性（MDR）。

2.4 二萜类化合物   

紫杉醇（paclitaxel, TAX）是一种天然的抗癌二萜类化合物，主要是从红豆杉中直接提取，是大多数 GC化疗方案中的一线推荐药物。李楠[23]等人通过TAX体外治疗小鼠骨髓MDSC细胞得出，TAX可能通过抑制p44/45 MAPK（ERK1/2）/NF-κB信号通路诱导MDSC凋亡。

2.5 三萜类化合物   

黄芪甲苷 IV（Astragaloside IV, AS-IV）作为一种羊毛脂醇形四环三萜皂苷化合物，是由中药黄芪中提取出来的。胃上皮-间充质转化（EMT）被认为是启动肿瘤细胞侵袭和迁移的关键步骤；朱继红[24]通过TGF-β1诱导GC细胞发生EMT，再用AS-IV处理，对照发现AS-IV通过抑制GC细胞中的PI1K/Akt/NF-κB通路进一步抑制TGF-β3诱导的EMT，抑制GC细胞的细胞活力、侵袭和迁移。人参皂苷Rb1是人参的主要成分，在肠道中受菌群影响，转化为人参皂苷CK。颜婉[25]等人通过体外实验，应用网络药理学分析发现人参皂苷CK显著降低了NF-κB p65和p-IκBα蛋白的表达，高剂量的人参皂苷CK通过抑制NF-κB途径的活化，调节细胞凋亡相关蛋白和周期相关因子的表达，诱导细胞凋亡。

2.6 倍半萜类化合物   

青蒿素（Artemisinin，ART）是一种倍半萜内酯化合物，主要是从黄花蒿中提取出来的活性成分。研究证实[26]，ART及其衍生物能够抑制COX-2和p-IκBα的表达，并增强幽门螺杆菌诱导的胃癌发生小鼠中IκBα的表达。IκBα是NF-κB蛋白家族的成员，具有抑制转录因子NF-κB的活性的作用，表明ART及其衍生物在体内可抑制NF-κB信号通路，预防幽门螺杆菌诱导的胃癌发生。莪术醇（Curcumol）是从传统草药莪术中提取的一种倍半萜内酯化合物，具有抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等特性。马雪辉[27]等人向裸鼠注射SGC7901细胞，建立胃癌移植肿瘤模型，治疗组予莪术醇管饲给药，结果发现经莪术醇处理组胃癌细胞中NF-κB和p-NF-κB含量显著降低，表明莪术醇可通过抑制NF-κB通路抑制胃癌细胞的活力、迁移和侵袭，诱导胃癌细胞凋亡。

2.7 抗氧化剂   

萝卜硫素（Sulforaphane）是一种异硫氰酸盐，主要分布在十字花科蔬菜中，具有抗炎、抗氧化和抗癌等活性。李诗南[28]等人通过研究发现，通过抑制ROS介导的NF-κB信号轴可以抑制尼古丁诱导的MMP-1，进而抑制人胃癌AGS细胞中的细胞侵袭。

2.8 酯类化合物   

苍术内酯（Atractylenolide，AT）是一种具有抗炎、抗肿瘤作用的化学物质，主要是由苍术属草药的根茎提取出的活性成分。Amin A[29]等人通过使用乙醇（95%）制备出该草药的乙醇提取物（AM-EE），通过HPLC分析出AE-MM的主要活性成分为AT-1，AT-2，分别通过脂多糖（LPS）处理和HCl乙醇刺激胃炎大鼠模型，实验得出AM-EE可降低LPS介导的一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）生产，下调诱导性环氧合酶（COX）-2和NO合酶（iNOS）的mRNA和蛋白质合成，降低NF-κB（p50）核蛋白水平并抑制SD大鼠巨噬细胞中NF-κB刺激的LRA活性，抑制IκBα磷酸化，发挥其抗炎作用。

综上，不同类化合物均可以通过抑制 NF-κB信号通路发挥作用，发挥抗炎、抗肿瘤、诱导凋亡、抑制细胞侵袭和迁移等活性，拮抗GC的进展。不同中药单体及有效活性成分基于NF-κB通路靶向作用GC的研究模型及机制见下表。

表1   基于 NF-κB 通路的抗GC中药单体成分

注：↓.下调。

3 小结与展望

本文共按照化合物的结构共分为8类，收录了16个单体成分，表明中药在治疗GC的过程中具有显著作用及优势。随着现代医学发展， 疾病信号通路的机制研究成为热点。NF-κB通路作为经典炎症机制之一，在胃癌发展的多阶段都发挥重要作用，主要通过调控细胞炎症反应、调节增殖、避免凋亡、血管生成等方面发挥其免疫调节作用。因此，抑制 NF-κB活性，有利于抑制GC进展。但GC的发病机制复杂，通常由多信号通路参与调控，主要包括STAT3/NF-κB、PI3K/AKT/NF-κB 等多条信号通路，后续我们的研究将在中药调控其他通路或调控多通路方面开展。此外，中药活性成分复杂，同时存在一定的局限性和安全性问题。因此，单一的体内外实验并不能完全阐明中药调控机制，应结合现代研究技术深入研究中药的作用靶点和机制，开发新的治疗药物，为临床GC的中医药治疗提供新思路和新方法。

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