miR-487b与肿瘤相关性的研究进展

摘要：微小RNA（miRNA）是一类在进化上高度保守的非编码RNA分子，长度介于19至25个核苷酸。它们通过与目标基因mRNA的碱基互补配对，可以是完全或部分配对，从而在转录后层面调节基因的表达，包括促进mRNA的降解或抑制其翻译。最新研究发现，miR-487b的表达在许多肿瘤类型中具有差异性表达，它涉及肿瘤的生长、增殖和扩散转移等关键生物过程。本文综述了miR-487b在宫颈癌、肝癌、结直肠癌、骨肉瘤、胶质瘤、乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤等多种肿瘤中的表达变化及其与预后相关性，以及miR-487b在肿瘤治疗中的应用等方面的研究进展。通过对miR-487b的深入研究有助于了解肿瘤的形成机制，并可能为相关疾病的诊断和治疗提供新的分子生物学标志物。

关键词：miRNA；miR-487b；肿瘤；调控机制

中图分类号：R73

癌症严重危害人类生命健康，根据世界卫生组织（WHO）2019年的数据，在183个国家中，有112个国家报告显示在70岁以下的人群中，癌症是第一或第二大死亡原因，其在全球范围内对人类的健康构成了显著的威胁[1]。恶性肿瘤形成机制较为复杂，其中包括从分子层面上多个信号传导途径的非正常活化或抑制。miRNA通过对靶基因的调节作用参与多种信号传导途径，其功能类似于致癌基因或抑癌基因，从而在恶性肿瘤的发生发展等方面起到关键性作用[2]。近年来的研究显示miR-487b在多种肿瘤中的表达水平发生变化，并参与了肿瘤的发生、发展和转移等多种生物学过程，miR-487b在肿瘤的预后评估和治疗中具有重要的潜在应用价值。

1 miR-487b简介

miR-487b定位于14q32.31，miR-487b的22个核苷酸序列“AAUCGUACAGGGUCAUCCACUU”在许多物种中高度保守。根据已有研究，这一序列通过实验被证实可以靶向多个基因，如SUZ12、BMI1、WNT5A、KRAS、和MYC。对hsa-miR-487b靶基因（GO）和（pathway）分析表明，这些基因主要涉及细胞增长、转录调节、细胞内信号传递、膜运输、染色质结构与修饰、基因表达的调控以及酪氨酸激酶活性等生物过程和功能[3]。

2 miR-487b与宫颈癌

根据Globocan2020数据统计显示，宫颈癌是在全球女性中排名第四位的肿瘤，宫颈癌对妇女健康的危害及其防治是全世界面临的重大公共卫生挑战，在发展中国家，宫颈癌的发病率和死亡率均高于发达国家[4]。患者临床分期、术前SCC-Ag水平、肿瘤分化程度、淋巴结转移和子宫肌层浸润都是影响生存率的危险因素[5]，所以对宫颈癌早期标志物的研究尤为迫切。淋巴结转移（LNM）是宫颈癌（CC）的重要预后因素，通过对接受根治性子宫切除术联合淋巴结切除术的石蜡包埋组织块进行微阵列分析鉴定，miR-487b在宫颈癌淋巴结转移患者组别中表达减低，这种特征在识别早期 CC LNM 患者中具有预后价值，这些发现可能有助于检测影像学研究中无法观察到的LNM[6]，但此研究鉴于包含的案例数量有限，其结果应需要通过更多证据来验证。陆[7]的研究表明，miR-487b在宫颈癌组织中的表达水平较低，并通过与KAT6B结合发挥其对宫颈癌的调节作用。此外，miR-487b还能激活AMPK-AKT-mTOR信号途径，进而影响宫颈癌细胞的生长、侵袭、增殖和转移。

3 miR-487b与肝癌

据WHO和国际癌症研究机构的报告，全球因肝癌导致的死亡案例中，中国占比47.1%，在中国，肝癌的患病率和致死率在乡村地区超过了城市，并呈现出男性高于女性的特点[8]。肝癌的成因多样且具有显著的肿瘤异质性，表现出较高的恶性特征，早期筛查效果欠佳，手术仍然是治疗肝癌的主要手段之一[9]。近年来，已发现多种microRNA（miRNA）在肝癌中差异性表达[10]。Cao X[11]等研究显示，与健康对照组相比，CHB患者和HBV相关HCC患者的血清miR-487b水平高表达，还揭示了miR-487b在与HBV相关的HCC检测中展现出较高的特异度和灵敏度，另有研究发现miR-487b表达与肿瘤大小、血清AFP水平以及肿瘤分期等临床病理特征密切相关，miR-487b调节的Wnt/β-catenin通路参与了肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤细胞的增殖，而PI3K/Akt通路则调节了肿瘤细胞的生存和增殖。miR-487b的上调可以促进这些信号通路的激活，从而促进肝癌的发生和发展，miR-487b的高表达与预后不良有关，能够被视为判断肝癌患者预后的独立指标[12]。这些发现证明了miR-487b与HBV相关的肝癌中起到关键作用，血清miR-487b的上调可能作为HBV相关HCC的有希望的无创诊断生物标志物。

4 miR-487b与结直肠癌

结直肠癌（CRC）属于全球范围内最普遍的消化道恶性肿瘤类型之一[13]。目前，CRC在全球癌症发生率中排名第三，死亡率排名第二位。男性发病率远高于女性[14]。然而，CRC转移的机制尚未完全阐明。因此，敏感生物标志物的鉴定对于更好的结直肠癌诊断和治疗具有迫切的意义。陈等[15]的研究显示miR-487b可以有效地减少SW620细胞的侵袭和迁移能力。相反，当下调miR-487b在HCT116细胞的水平时，这些细胞的侵袭和迁移能力显著提高。此外，与正常组织相比，原发肿瘤中miR-487b的含量较低，而在转移性肿瘤中，其水平又低于原发肿瘤；更进一步研究证实miR-487b通过靶向MYC、SUZ12和KRAS等基因，调节细胞周期、细胞增殖和侵袭能力的改变，从而发挥肿瘤抑制作用，并且miR-487b的表达受到DNA甲基化的调控，DNA甲基化修饰导致miR-487b的表达下调，恢复miR-487b的表达可以抑制结直肠癌的发展。miR-487b不仅通过靶向KRAS基因表达来抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时抑制其肝转移能力[16]，GRM3（一种主要在哺乳动物中枢神经系统中表达的代谢型谷氨酸受体）在大多数测试的人类结肠腺癌和结肠癌细胞系中的表达显著上调。在结肠癌细胞中降低GRM3的表达或抑制GRM3的激活可减少体外细胞存活，并抑制体内肿瘤生长，miR-487b-3p直接靶向GRM3，进而抑制TGFβ信号通路的激活，TGFβ信号通路肿瘤的早期阶段可以阻止细胞的过度增殖，从而起到抑制肿瘤的作用。不过，在肿瘤进展到后期，该信号途径有可能被肿瘤细胞“劫持”，从而促进肿瘤的侵袭和转移从而抑制结肠癌细胞的增殖和侵袭能力[17]。上述研究表明，miR-487b在阻止结肠癌细胞的迁移和侵袭中扮演了关键的角色。

5 miR-487b与骨肉瘤

骨肉瘤起源于间叶组织，是青少年最常见的一种原发骨恶性肿瘤[18]骨肉瘤的发病部位常见于长管状骨的干骺端 (如肱骨近端、股骨远端和胫骨近端)，临床上患者起病仅为局部疼痛和肿胀, 偶尔伴关节功能障碍, 极少数因病理性骨折就诊, 易与生长痛和外伤混淆, 恶性程度较高, 早期极有可能发生肺转移[19]骨肉瘤的病因和发病机制与抗癌基因、染色体、生长因子、转录因子、微RNA (microRNAs, miRNAs) 、14q32 miRNAs-c MYC相互作用等因素有关[20]。miR-487b-3p通过抑制骨肉瘤细胞迁移和诱导化疗敏感性，抑制骨肉瘤的进展，MicroRNA-411-3p（miR-411-3p）和MicroRNA-487b-5p（miR-487b-5p）在骨肉瘤中的高表达与延长患者生存期有关[21-22]。TRAK2被证实为miR-487b的靶标，与正常组织相比，骨肉瘤患者的TRAK2表达显著降低，TRAK2和miR-487b在骨肉瘤患者中的表达呈负相关，miR-487b通过直接靶向TRAK2在骨肉瘤进展中发挥致癌作用，通过增加miR-487b的表达或者抑制TRAK2的表达，可能有助于降低骨肉瘤的侵袭性，从而抑制骨肉瘤的发展[23]。骨肉瘤治疗难度主要在于对化疗药物的抵抗性和高度的转移能力，ALDH1A3是一种醛脱氢酶，它在许多肿瘤中都被过度表达，包括骨肉瘤，它的过度表达水平和肿瘤的化疗抵抗性以及转移能力有关，研究发现，miR-487b-3p可以直接与ALDH1A3基因相互作用，并抑制其表达。miR-487b-3p有可能作为一种新的治疗靶点，通过提高其在肿瘤细胞中的水平来抑制ALDH1A3的表达，从而增强化疗的效果并防止肿瘤的转移，miR-487-3p还能抑制骨肉瘤细胞的EMT，miR-487b-3p水平的增加显著增强了Saos-2和MG63细胞对多柔比星（Dox）治疗的敏感性，miR-487b-3p和Dox的联合使用与单独治疗相比显著增加了凋亡率[24]。

6 miR-487b与低级别胶质瘤和胶质神经元瘤

低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤是儿童中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，由于占位效应，可产生许多神经系统并发症，根据解剖位置可能难以切除，研究人员发现miR-487b在低级别胶质瘤和神经胶质瘤中高表达[25]，在儿童脑胶质母细胞瘤的研究中，研究者发现miR-487b通过调控KCNA1基因，促进儿童脑胶质母细胞瘤的侵袭，KCNA1基因编码一个电压门控的钾离子通道蛋白，这种蛋白在神经信号传递中起着重要作用。当miR-487b调控这个基因时，它可能会改变这种蛋白的表达或功能，从而影响细胞的行为；miR-487b过表达可增强调节PI3K/Akt通路抑制细胞凋亡和增强细胞生存能力，以及MAPK通路调节细胞增殖和分化，来影响肿瘤的生长及发生和发展[26]。这些发现表明miR-487b在胶质瘤发生和发展中起到重要作用。

7 miR-487b与乳腺癌

乳腺癌不仅是女性最常遇到的恶性肿瘤类型，也越来越多地影响年轻女性。治疗通常以手术为主，辅以放疗、化疗、激素治疗以及基因治疗等方法。虽然乳腺癌的整体存活率有所提升，但治疗晚期或复发性乳腺癌依旧是一大挑战。Patel K等[27]在对乳腺导管癌和正常乳腺组织进行microRNA序列分析时，发现miR-6507-5p、miR-487b-3p和miR-654-3p在癌组织中的表达水平相对于健康乳腺组织有所减低。EZH2是一个与乳腺癌发展和进展密切相关的基因，EZH2在乳腺癌中过度表达，与肿瘤的侵袭、转移和预后不良有关，EZH2的表达受miR-487b调控[28-29]。

8 miR-487b与肺癌

据报道，肺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因，也是女性的第二大原因[30]，上皮-间充质转化 （EMT） 最近被认为是包括非小细胞肺癌 （NSCLC） 在内的多种癌症中细胞侵袭、迁移、转移和耐药的关键因素，miR-487b有助于 TGF-β1 诱导的 EMT 现象，并通过直接靶向 MAGI2 影响对吉非替尼的耐药性[31]，Xi S[32]等的研究显示香烟烟雾冷凝物（CSC）介导了正常呼吸道上皮细胞和肺癌细胞中miR-487b的表观遗传抑制，miR-487b在原发性人肺癌标本中的表达水平显著低于邻近正常肺实质中观察到的水平，miR-487b 的抑制与原发性肺癌中所有 5 个 miR-487b 靶标（SUZ12、BMI1、WNT5A、MYC和KRAS）的过表达显着相关，导致肺癌细胞的增殖、侵袭、致瘤性和转移潜力增加。

9 miR-487b与神经母细胞瘤

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，来源于肾上腺髓质或交感神经节，根据儿童肿瘤研究协作组（Children's Oncology Group，COG）的标准，神经母细胞瘤（NB）根据INSS临床分期、MYCN基因状态、DNA倍体、1 p和11 q染色体杂合性缺失、组织病理学特征以及确诊时的年龄，被划分为低危、中危和高危三组[33]，在神经母细胞瘤中已经报道了许多位点的 miRNA 表达失调，在区分高风险与低风险神经母细胞瘤的miRNA中，miR-487b和miR-410在高风险组中显著下调，miR-487b的表达与整个队列的总体生存率和无病生存率相关，并且可以被视为潜在的预后因素[34]。

10 展望

miR-487b是一种在多种肿瘤中表达不同的miRNA，可能影响癌细胞的增殖和扩散。它的不同表达水平让其成为潜在的生物标志物，有助于诊断和监测治疗效果。

目前，研究正在探索miR-487b如何通过影响特定基因和信号通路来控制肿瘤细胞的行为，包括细胞周期、凋亡和迁移。

未来的研究致力于更准确地定义miR-487b在不同肿瘤中的角色，并开发基于miR-487b的治疗方法，以改善癌症患者的治疗效果。

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