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2型糖尿病视网膜病变发病机制的研究进展发表时间:2024-07-04 12:24来源:赣南医科大学第一临床医学院 摘要:随着人们生活水平质量的提升,患有糖尿病的人数正在逐渐增长,糖尿病人群当中较为常见的一种微血管并发症是糖尿病视网膜病变,其中糖尿病视网膜病变患病率逐渐升高,因此需要在诊断时和每年实施筛查计划,以确保早期发现和治疗,以保护该人群的视力。本文根据文献对糖尿病性视网膜病变的发病机制、病理生理、治疗方法等方面的研究进展进行综述。 关键词:炎症;氧化应激;晚期糖基化终末产物;脂代谢异常;表观遗传学修饰 中图分类号:R587 糖尿病人群当中较为常见的一种微血管并发症是糖尿病视网膜病变(DR)。目前患有2型糖尿病(T2DM)人数在全球范围内正在增加,DR已经成为成人T2DM失明的主要原因[1]。DM一旦发展为DR则对视力产生极大危害,并且增加了DM人群的经济负担,这表明建立有效的策略以促进T2DM早期诊断的定期筛查以及T2DM诊断时的常规眼科评估以减轻威胁视力的视网膜病变负担的重要性。DR的发展是一个错综复杂的过程,由视网膜血管的多种生化、分子和病理生理变化引起,其影响微循环功能并最终影响光感受器功能。因此,研究DR的发病机制,找到治疗DR的关键点,减少社会和个人的经济压力并提高患者的生活质量。本文对DR的发病机制、治疗方法等方面进行综述。 1 炎症 越来越多的证据证实,炎症因子在DR中起到关键作用,因为多种炎症因子在DR患者中增加。与之有关的炎症因子比如白介素-1β、单核细胞趋化蛋白-1及肿瘤坏死因子(TNF)-α,这些炎症因子及生长因子如促血管内皮细胞生长因子(VEGF)一起,共同造成血液-视网膜屏障(BRB)破裂、血管损伤和神经炎症,以及DR的病理性血管生成,并发糖尿病黄斑水肿和增殖性DR。非甾体抗炎药、抗VEGF药物和抗TNF-α药物已被证明可通过其抗炎特性减缓DR进展。此外,玻璃体内注射皮质类固醇(比如曲安奈德、地塞米松缓释剂和氟轻松等)已经被证明可降低DR患者的血管通透性、减少BRB分解以及抑制VEGF基因转录和翻译[1-2]。 小胶质细胞、Müller胶质细胞、星形胶质细胞、视网膜色素上皮细胞等在内的视网膜细胞类型被激活,以分泌炎症介质,加重细胞凋亡和随后的血管渗漏。此外发现调节小胶质细胞可以减轻视力缺陷[2],这些发现意味着减轻有害小胶质细胞反应性的新疗法在未来的DR管理中具有临床重要性。并且张俏等[3]研究表明褪黑激素通过抑制糖尿病大鼠视网膜的氧化应激,恢复Müller细胞的功能,增强Müller细胞清除谷氨酸的能力,保护视网膜神经节细胞,给我们提供了一个提示,即褪黑激素是治疗DR的潜在替代药物。 2 氧化应激 氧化应激指的是体内过量生成活性氧(ROS)及清除ROS的抑制抗氧化防御系统之间的不对称而引起的细胞病变的结果。氧化应激不仅可以导致细胞内葡萄糖的浓度过高引发代谢异常,还可以进一步由细胞内葡萄糖的浓度过高引发的代谢异常所引起,代谢异常主要包括多元醇途径和己糖胺途径增加、蛋白激酶C(PKC)激活以及晚期糖基化终产物(AGEs)积累,形成恶性循环,从而加速DR的进展。此外,细胞内葡萄糖的浓度过高介导的表观遗传修饰对于抗氧化防御系统的抑制也会导致ROS的清除和产生之间的不对等。而对于ROS的过量蓄积会引起线粒体的损伤,细胞的凋亡,炎症,脂质的过氧化以及累及视网膜的结构和功能改变[1-2]。 2.1 多元醇途径与DR 醛糖还原酶(AR)是多元醇途径的关键酶,在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)存在的情况下将葡萄糖还原为山梨醇。进入细胞当中的葡萄糖通过AR部分代谢为山梨醇,在正常生理条件下,通过该途径处理的葡萄糖量极少[2-4]。在高浓度的葡萄糖下,更多的葡萄糖被AR还原,引起山梨醇在细胞内过量积累、AGEs生成和血管收缩因子增加,导致缺氧并激活新生血管形成途径。此外,AR通过激活核转录因子-κB(NF-κB)来增加炎症细胞因子和VEGF的表达,该NF-κB可以利用磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号传导通路来有利于细胞的存活、增殖和迁移,并且有利于新生血管的形成[5]。另外由于AR的激活而导致NADPH的过量消耗会导致氧化还原应激的增加。因为NADPH需要再生还原型谷胱甘肽,这是ROS的清除剂,因此其消耗可能导致细胞内氧化应激,然而ROS的过量产生会导致不同器官的组织损伤[2]。此外王雅清等[4]研究发现降低RAGE和AR体内的表达可显著改善小鼠的视力情况,抑制视网膜病变神经细胞凋亡、自噬和高尔基应激水平的发生,这可用于DR预防或早期治疗。 2.2 己糖胺途径与DR 虽然一小部分葡萄糖在正常血糖下通过己糖胺途径代谢,但在高血糖条件下己糖胺途径受到过度刺激,导致过量的蛋白质糖基化,这可能会破坏视网膜中的基因表达和细胞功能。首先,它通过阻断胰岛素/蛋白激酶B(Akt)信号通路的神经保护作用来增加视网膜神经元细胞死亡[6]。其次,它通过增加NF-Κb p65亚基的O位N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNA)糖基化及其活化来促进视网膜神经节细胞死亡,导致早期DR血管功能障碍。最后,在高血糖条件下,己糖胺途径的产物尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)与转录因子翻译后修饰位点的磷酸化竞争,从而破坏磷酸化介导的炎症反应调节[7]。此外,Liu等[8]研究发现玻璃体内注射有效调节视网膜O-GlcNA糖基化,高血糖条件下O-GlcNA糖基化抑制显著抑制连接蛋白-43及胶质纤维酸性蛋白的增加,为PDR提供了可能的治疗方法。 2.3 蛋白激酶C(PKC)途径与DR 许多研究表明,PKC途径的激活可以通过增加内皮细胞的渗透性、改变NO的生物利用度、减少前列腺素的生成、诱导血管平滑肌细胞中VEGF的表达以及诱导血栓素和内皮素(ET)-1的产生来导致内皮细胞损伤。此外PKC途径的激活还可抑制内皮细胞内皮一氧化氮合酶的表达,下降NO的水平,造成血管的舒缩功能问题。另外阻断NADPH氧化酶的作用能够完全消除糖尿病诱导的ROS产生增加[9-10]。高葡萄糖和ROS都可以放大转化生长因子-β(TGF-β)的表达,TGF-β为内皮到间充质转化在不同组织中的已知驱动因素。此外,TGF-β的上调反过来又可以通过NADPH氧化酶活化或通过线粒体电子传递链增加ROS的产生[11]。PKC通路也与NF-κB激活有关,M.Zhang等[12]研究表明VEGF通过PKC/ET/NF-κB信号通路可以使得DR中细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达增加。此外,VEGF抑制剂和PKC抑制剂通过抑制VEGF/PKC/ET/NF-κB/ICAM-1信号传导活性显著降低了DR病理。因此,VEGF/PKC/ET/NF-κB/ICAM-1信号通路是DR的潜在治疗靶点[12]。此外PKC-β抑制缓解了与DR相关的视网膜血流量下降,有助于防止血管通透性增加并减少对新生血管的刺激,而Ruboxistaurin是PKC-β的抑制剂,这可能有助于治疗DR[13]。 3 晚期糖基化终末产物(AGEs)与DR 在高血糖条件下积累的AGEs被认为在DR的发病机制中起重要作用,AGEs则通过引起细胞外基质蛋白的异常交联来发挥其有害作用,增加血管僵硬,改变血管结构和功能。此外,AGEs与AGEs受体(RAGE)结合引起强烈的细胞内信号级联反应,造成内皮的功能障碍,从而引起周细胞的凋亡、血管炎症的发生和血管的生成以及BRB的破坏,所有这些事件的最终结果是视网膜的神经和血管成分受损[14]。此外,AGEs诱导ROS形成和消除之间的平衡的破坏,并在视网膜细胞中引起氧化应激,在这种病理生理学中发挥细胞病变作用[5]。研究表明抑制RAGE可有效抑制DR的发展和进展。而抗氧化植物化学物质作为AGE形成抑制剂,是一类具有还原和生物活性的化学物质,在DR治疗中具有治疗潜力,为控制这种损害视力的并发症提供了一种有希望的方法[15]。另外发现抑制PI3K-Akt途径可防止AGEs对人类视网膜的毛细血管内皮细胞增殖和血管形成的影响[5]。因此,抑制PI3K-Akt功能的靶向治疗可能是视网膜血管形成相关疾病(包括DR)的有希望的治疗方法。 4 脂代谢异常与DR 研究发现血脂水平升高是DR的危险因素。一些文献还证明了血脂异常与游离脂肪酸水平升高之间的联系,这会导致内皮功能障碍和内皮细胞凋亡。此外脂毒性是细胞内脂肪酸过度积累的结果。葡萄糖脂毒性通过夸大ROS的产生,加速线粒体损伤,助长ROS的恶性循环,并增强糖尿病视网膜病变的发展[2]。在DR患者中,降脂药物对DR进展具有保护作用,并且可能与降低DME发生的风险有关。因此在DR的早期阶段使用强化控制脂质和抗脂质剂是合理的[16]。另外肝X受体的激活可恢复反向胆固醇转运,防止炎症,降低促炎巨噬细胞活性并防止糖尿病诱导的毛细血管细胞的形成,为DR的治疗提供了新的潜在治疗靶点[17]。 5 表观遗传学修饰与DR 表观遗传修饰的主要机制有DNA甲基化、组蛋白乙酰化、非编码RNA调控、染色质重塑。DNA甲基化大多数发生在人类基因组中的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)处,而导致基因抑制。当CpG甲基化时,某些转录因子无法与DNA序列结合,从而影响转录。此外,甲基化的CpG结合蛋白将抑制剂募集到发生甲基化的启动子区域,导致基因转录沉默[18]。已有研究表明阻止DNA甲基化的疗法有可能预防甚至阻止DR的发展。组蛋白的乙酰化对基因表达有着积极作用;与组蛋白乙酰化不一样的是,组蛋白的甲基化对基因表达可以是抑制或激活的作用,关键点是看甲基化的位点和甲基的数量[19]。比如,当降低单甲基化和二甲基化H3K4水平,提高三甲基化H4K20和乙酰化H3K9的水平,促进转录因子NF-κB的结合并增加其表达[20],这将对抑制甚至阻止DR和防止视力丧失产生重大影响。许多miRNA还与DR炎症的调节有关,例如,miR-146a、miR-15a/16和miR-20b-3p的下调与促炎细胞因子和白细胞淤滞增加有关,miR-15a下调伴促炎和促血管生成改变。MiR-204通过上调sirtuin 1抑制DR大鼠的炎症和细胞凋亡[19]。这对于DR而言提供了一种新的治疗靶点。目前已经研究了DR表观遗传治疗的几种可能性。第一种是通过抑制线粒体当中的超氧化物岐化酶-2的甲基化来发挥作用。第二种是减少在DR患者中观察到的升高水平的miRNA[18]。因此,表观遗传修饰的可逆性可为DR的预防和治疗提供一种新的策略。 6 总结与展望 目前DR已经在成年人失明和视力问题上占主导作用。DR的病理生理学已被广泛研究,并已确定许多有助于生化方面的途径。虽然不太可能确定DR的治疗方法,但旨在更好地了解这些机制的持续研究正在帮助开发有效治疗DR的新型治疗药物,因此来预防视网膜病变的发生或在早期无症状阶段进行干预。 参考文献 [1]万文萃,龙洋.糖尿病视网膜病变的流行病学、病因学与发病机制研究现状[J].眼科新进展,2022,42(09):673-679. [2]杨倩,王丽萍,李秀等.糖尿病视网膜病变的研究进展[J].重庆医学,2022,51(17):3041-3046. [3]张俏,刘文强,左中夫等.褪黑素通过Müller细胞保护糖尿病视网膜神经节细胞的机制[J].眼科新进展,2019,39(07):611-614. [4]王雅清,李红敏,张茜玉等.醛糖还原酶和晚期糖化终产物受体对糖尿病视网膜病变神经细胞凋亡、自噬和高尔基应激水平的影响[J].河北医药,2023,45(08):1142-1147. [5]胡婷婷,罗向霞,张钰洁等.磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与糖尿病视网膜病变的关系研究进展[J].中医临床研究,2020,12(29):139-142. [6] Mahajan N, Arora P, Sandhir R. Perturbed Biochemical Pathways and Associated Oxidative Stress Lead to Vascular Dysfunctions in Diabetic Retinopathy[J]. Oxid Med Cell Longev, 2019, 2019: 8458472. [7] 章圆, 刘堃, 陈凤娥. O位N-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰与糖尿病视网膜病变的相关性研究现状[J]. 中华眼底病杂志, 2017, 33(3): 318-321. [8] Liu G, Wang Y, Keyal K, et al. Identification of connexin43 in diabetic retinopathy and its downregulation by O-GlcNAcylation to inhibit the activation of glial cells[J]. Biochim Biophys Acta Gen Subj, 2021, 1865(10): 129955. [9]万光明,薛瑢.从视网膜氧化应激与微血管改变谈糖尿病视网膜病变的发病机制和防治策略[J].眼科新进展,2022,42(07):505-509. [10]章莹,熊燕,张美英等.蛋白激酶C、内皮素与核因子-κB在糖尿病早期视网膜中的实验观察[J].中国糖尿病杂志,2016,24(09):831-835. [11] Giordo R, Nasrallah G K, Posadino A M, et al. Resveratrol-Elicited PKC Inhibition Counteracts NOX-Mediated Endothelial to Mesenchymal Transition in Human Retinal Endothelial Cells Exposed to High Glucose[J]. Antioxidants (Basel), 2021, 10(2). [12] Zhang M, Zhou M, Cai X, et al. VEGF promotes diabetic retinopathy by upregulating the PKC/ET/NF-κB/ICAM-1 signaling pathway[J]. Eur J Histochem, 2022, 66(4). [13]何跃,陈洁,吕红彬.蛋白激酶C-β抑制剂Ruboxistaurin治疗糖尿病视网膜病变的研究进展[J].中国药房,2010,21(37):3540-3542. [14] Xu J, Chen L J, Yu J, et al. Involvement of Advanced Glycation End Products in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy[J]. Cell Physiol Biochem, 2018, 48(2): 705-717. [15] 李宏哲, 李才锐, 孙曙光. 醛糖还原酶在糖尿病视网膜病变中作用的研究进展[J]. 国际眼科杂志, 2015, 15(07): 1176-1178. [16]邵哲怡,李建桥.糖尿病性视网膜病变脂质代谢的研究进展[J].眼科学报,2022,37(02):93-99. [17]丁剑锋,杨炜,李璐等.肝X受体激动剂TO901317对糖尿病视网膜病变大鼠视网膜的保护作用[J].眼科新进展,2021,41(08):712-717. [18]骞元婕,魏雁涛.表观遗传修饰参与糖尿病视网膜病变代谢记忆的研究进展[J].国际眼科杂志,2022,22(10):1634-1637. [19] Kowluru R A. Cross Talks between Oxidative Stress, Inflammation and Epigenetics in Diabetic Retinopathy[J]. Cells, 2023, 12(2). [20] Kowluru R A. Mitochondrial Stability in Diabetic Retinopathy: Lessons Learned From Epigenetics[J]. Diabetes, 2019, 68(2): 241-247.
文章分类:
临床研究
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