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恩美曲妥珠单抗致不良反应文献分析发表时间:2024-07-08 12:30来源:南京医科大学附属江苏盛泽医院 摘要:目的 分析恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine, TDM1)导致的药物相关不良反应(Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions, ADRs)的发生情况及临床特点,以期为临床合理用药提供依据。方法 检索中国知网、万方数据库、维普网、Pubmed数据库和Web of Science数据库关于曲妥珠单抗的ADR个案报道。检索时间为建库至2023年3月。结果 共纳入21篇文献,共计25名患者,发生28例ADR。25名患者皆为女性,51-60岁年龄段的患者居多(32.00%)。原发疾病为乳腺癌的患者用药病例报道最多(24例,96.00%)。用药时间大于120天(13例)出现药物ADR的比例最高(46.43%)。ADR累及器官和系统主要集中在肝胆系统(7例,25.00%)、皮肤系统(5例,17.86%)和呼吸系统(4例,14.29 %)。28例ADR中,14例停用了TDM1,其中2例治疗后好转,12例未治疗但病情好转或稳定。12例未停TDM1,其中10例治疗后好转,2例未治疗但病情稳定;2例减量后病情好转。结论 临床应用TDM1时,需要加强用药监测,需特别注意肝胆系统、皮肤系统和呼吸系统的ADR,必要时进行用药干预,及时对症治疗,减少不良反应的发生。 关键词:恩美曲妥珠单抗;TDM1;不良反应;文献分析 中图分类号:R979.1 Literature analysis of adverse drug reactions caused by Trastuzumab emtansine JIN Xiaofen XU Yinxue Department of Pharmacy, the Affiliated Jiangsu Shengze Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Suzhou 215228 Abstract: Objective To analyze the occurrence and clinical characteristics of Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions (ADRs) caused by Trastuzumab emtansine (TDM1), in order to provide evidence for rational clinical medication.Methods The ADR case reports of TDM1 were retrieved from CNKI, Wanfang database, Weibo, Pubmed database, and Web of Science database. The search time is from the establishment of the database to March 2023.Results A total of 21 articles were included, with a total of 25 patients and 28 cases of ADR. All 25 patients were female, with the majority of patients aged 51 to 60 years (32.00%). Patients with breast cancer as the primary disease reported the most cases of drug use (24 cases, 96.00%). The highest proportion of drug ADRs (46.43%) occurred in 13 patients with medication duration greater than 120 days. The organs and systems involved in ADR are mainly concentrated in the hepatobiliary system (7 cases, 25.00%), the skin system (5 cases, 17.86%), and the respiratory system (4 cases, 14.29%). Of the 28 cases of ADR, 14 cases stopped using TDM1, of which 2 cases improved after treatment, and 12 cases did not receive treatment but their condition improved or stabilized. 12 cases did not stop TDM1, of which 10 cases improved after treatment, and 2 cases remained stable without treatment; The condition of 2 cases improved after reduction.Conclusion When using TDM1 in clinical practice, it is necessary to strengthen drug monitoring, pay special attention to ADRs in the hepatobiliary system, skin system, and respiratory system, and conduct drug intervention if necessary, timely symptomatic treatment, and reduce the occurrence of adverse reactions. Keywords: Trastuzumab emtansine; TDM1; Adverse drug reactions; Literature analysis 0 引言 恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine,TDM1)是一种抗体药物耦联物(Antibody-drug conjugate,ADC),它是由曲妥珠单抗和微管蛋白抑制剂结合而成的[1]。 2013年2月22日,FDA批准TDM1用于HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗[2]。2020年1月份,TDM1获得中国药监局批准上市。现阶段,乳腺癌在女性恶性肿瘤中占据首位,且死亡率居女性恶性肿瘤第二位[3]。作为一种新型的治疗乳腺癌的ADC药物,TDM1目前在乳腺癌治疗中的应用得到了广泛的关注。 TDM1的靶点是HER2阳性细胞,随后通过调节增殖信号级联发挥其抗癌作用。EMILIA试验显示在转移性乳腺癌的辅助和新辅助治疗中,TDM1相较于拉帕替尼和卡培他滨联合化疗而言显示出更好的无进展生存期以及总生存期[4]。然而,该文章指出,TDM1与对照组相比,TDM1相关的不良事件更多。 尽管TDM1的治疗方案很有前景,在治疗HER2阳性乳腺癌时有可能以更低的毒性获得更好的疗效,但一些研究也揭示了TDM1导致剂量减少或停药的不良事件[4-5]。 随着TDM1在临床的广泛应用,国内外也相继出现与TDM1相关不良反应的报道,但尚未有TDM1不良反应系统性研究,因此,本研究利用英文和中文数据库检索国内外已经报道过的TDM1相关ADR的临床个案,分析其ADR的发生规律及特点,为TDM1的临床合理用药提供依据。 1 材料与方法 1.1 检索策略 采用中文主题词“恩美曲妥珠单抗”、“TDM1”、“不良事件”及“不良反应”检索中国知网、万方、维普数据库;英文检索词“Trastuzumab emtansine”、“TDM1”、“Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions”和“Adverse Drug Reactions”和“Adverse Drug Events”检索PubMed和Web of Science数据库。检索时间从建库至2023年3月。 1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准:①关于TDM1所导致的不良反应的临床个案报道,包括中文与英文。②文献涉及的病例信息完整,包括患者基本情况、发生ADR的时间以及转归。③TDM1与不良反应间存在明确相关性。 排除标准:①动物实验、临床试验、综述、评论、荟萃分析。②TDM1与不良反应无明确相关性。③重复报道的个案。④关键信息缺失的个案。 1.3 方法 采用回顾性研究的方法,提取患者的性别,年龄,原发疾病、合并用药、TDM1剂量、ADR名称、累及系统与器官、发生ADR的时间、治疗与转归等有效信息,应用Excel软件对以上信息进行统计分析。 2 结果 2.1 性别与年龄分布 本研究共纳入21篇文献,共涉及25例患者,其中女性患者占25例,没有男性患者。患者年龄分布36岁~75岁,平均年龄54.41岁,其中51岁~60岁占比最高。其中有1例患者的年龄不详。见表1。 表1 患者性别与年龄分布
2.2 原患疾病与TDM1用法用量 本研究纳入的25例患者中,24例患者的原发疾病为乳腺癌,1例患者为肺腺癌,这名肺腺癌患者HER2阳性,因此使用TDM1进行治疗,根据恩美曲妥珠单抗国内批准适应症,TDM1适用于乳腺癌,因此这1例肺腺癌的患者属于超适应症用药。在25例患者中,14名患者的用药剂量符合说明书推荐剂量(3.6mg/kg 静脉滴注,3周一次);2名患者的用药剂量符合说明书推荐的减量剂量(3.0mg/kg静脉滴注,3周一次);9名患者的剂量未知。 2.3 ADR发生时间 在本研究纳入的25例患者中,共发生了28例ADR,这28例ADR的发生时间比较广泛。在输注完TDM1导致ADR发生的时间里,最早为1天,最晚为1617天。ADR发生的主要时间为120天后,共13例(46.43%),见表2。 表2 TDM1的ADR发生时间分布
①为1个病例发生的ADR同时包括2个或2个以上 2.4 ADR累及系统-器官及临床表现 表3 TDM1的ADR累及系统-器官及临床表现
在纳入的25例患者中,有3例患者发生了2个及以上的ADR,25例患者总计发生ADR例数为28例,TDM1所致的ADR涉及肝胆系统、皮肤系统、呼吸系统、眼部器官、心脏器官、代谢及营养系统、骨骼系统、泌尿系统、神经系统、消化系统、血管系统和血液及淋巴系统;其中,TDM1所致的ADR主要涉及肝胆系统,有7例次,占比25.00%;其次是皮肤系统,有5例次,占比为17.86%;再次是呼吸系统,有4例次,占比为14.29%;接下来是眼部器官,有3例次,占比为10.71%。TDM1的ADR累及系统和器官及临床表现具体见表3。 2.5 ADR 发生后的处理及转归 25例患者总共发生了28例ADR,在这28例ADR中,14例在发生了ADR后停掉了TDM1,其中治疗后好转的有2例,未治疗好转的有11例,未治疗但是ADR病情稳定未恶化的有1例;12例在发生了ADR后未停掉TDM1,其中对症治疗后好转的有10例,未治疗但是ADR病情稳定未恶化的有2例;发生了ADR后减量的有2例,其中1例未进行治疗,1例进行了治疗,2例患者皆好转。 3 讨论 3.1 ADR发生与患者年龄的关系 本研究收集的TDM1所致的ADR报道共计21篇,涉及25例患者,全是女性。纳入患者的年龄为36岁~75岁,平均年龄为54.41岁,其中51岁~60岁发生ADR比例最高(32.00%),提示中老年女性在乳腺癌治疗用药过程中更应该加强药学监护。但TDM1是我国在2020年批准的首个ADC药物,在国内上市时间较短,本研究在检索数据库时未检索到国内报道的个案,仅分析了国外发生ADR的个案,因此患者的年龄分布及特点不具有普遍性,因而ADR发生与年龄的关系还有待进一步验证。 3.2 ADR与原患疾病关系 在25例患者中,乳腺癌患者治疗性用药的病例报道最多(24例,96.00%),仅有一例患者原患疾病为肺腺癌。根据说明书,TDM1适用于HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗以及HER2 阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者,因此本研究的原发疾病是乳腺癌。一项II期临床研究报道了HER2靶向ADC药物TDM1在既往治疗过的晚期HER2过表达的非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中是有效的[6]。HER2在多种肿瘤细胞表面过表达,包括NSCLC[7],其机制可能是转录后上调的结果[8],因此肺腺癌使用TDM1也是合理的。 3.3 ADR与用药剂量的关系 收集的25例病例中,有9例未提及用法用量,14例采用常规推荐剂量[9](3.6 mg/kg 静脉滴注,3周一次),2例符合说明书的减量剂量(3.0 mg/kg 静脉滴注,3周一次)。一项II期临床试验在110名HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估了TDM1的疗效性,证实TDM1(3.6 mg/kg静脉滴注,3周一次)在目前乳腺癌的治疗中具有更好的疗效性与安全性[5]。本研究纳入的2例减量患者(3.0 mg/kg 静脉滴注,3周一次),分别属于一项Ib/II期临床试验,和另一项Ib期临床试验,减量的原因原文未给出,但根据说明书,TDM1 3mg/kg的剂量也是合理的。 3.4 ADR发生与给药时间关系 本研究统计结果显示,TDM1所致的ADR发生时间跨度比较大,最短为1天,最长为4年半,但更多ADR发生在给药后的4个月后,其中,肝胆系统ADR全部发生在用药后120天后,皮肤系统ADR也大多发生在用药4个月以上。因此本研究建议临床在使用TDM1时,要格外注意用药4个月后患者发生的不良事件,做好药学监护和用药宣教,并且要将更多的关注点放置于肝胆系统不良反应上。 3.5 肝胆系统ADR 本研究纳入的TDM1所致的肝胆系统ADR共7例,7例全部为结节性再生性增生(Nodular regenerative hyperplasia, NHR)。NRH是TDM1最常见的肝胆系统疾病,研究报道的中位发生时间为15个月,NRH的发生时间一般为开始治疗后的2个月到26个月[10],本研究中的NRH全部发生于4个月后,发生时间与文献报道基本一致。其作用机制可能为TDM1被肝脏分解代谢后,被释放到肝细胞中从而破坏肝脏的微管网络,导致细胞有丝分裂和凋亡停止[11]。有研究报道,如果发生了NRH,根据临床情况,应考虑停药或减少剂量[12]。本研究的7例NRH中,有5例停药,1例减量,1例未停药但进行了对症治疗,后续患者病情皆好转。因此,本研究建议对接受TDM1治疗的患者进行密切监测,包括定期评估肝功能测试、血小板计数和定期影像学检查。如果肝功能测试异常或有门静脉高压的迹象,应进尽快干预与治疗。 3.6 皮肤系统ADR 本研究纳入的TDM1所致的皮肤系统ADR共5例,这些病例在临床和组织学上都表现为血管扩张,具体表现为皮疹、持续性鼻出血和牙龈出血和血小板减少。 TDM1所致的毛细血管扩张症可能与出血有关[13]。在纳入的5里患者中,有2例报道有血小板减少,有4例报道有多次出血及持续性出血的症状。但也有其他的研究报道,血小板数量正常的患者使用TDM1后也会发生胃肠道出血和鼻出血[14-15]。本研究纳入的2例患者,其血小板水平是正常的,但是鼻腔和牙龈有出血的症状。 值得注意的是,当出现血小板减少症时,毛细血管扩张症可能会导致更大程度的出血。因此,本研究提示TDM1与毛细血管扩张症之间的新关联,这可能是HER2阳性转移性乳腺癌患者使用TDM1致出血的重要因素。这一结果表明,在临床使用TDM1过程中应该注意患者是否有出血症状,监测患者血小板水平,避免毛细血管扩张症状的加重,做到早发现,早干预,早治疗。 3.7 呼吸系统 本研究纳入的TDM1所致呼吸系统ADR共4例,其中间质性肺炎2例、肺动脉高压1例、胸腔积液1例。TDM1所致的肺部炎症很少见,但大多数情况下并不会致命。在药物性肺炎的病例中,首选治疗是全身性的皮质类固醇激素,通常疗效良好[16]。在本研究中,2例诊断为间质性肺炎的患者使用1mg/kg甲基强的松龙治疗,后续病情好转。1例诊断为肺动脉高压且伴运动性呼吸急促的患者,使用磷酸二酯酶-5抑制剂治疗后好转。TDM1所致肺动脉高压机制可能为其对细胞骨架微管造成破坏,导致肺部粘膜皮肤毛细血管扩张和远端小血管病变,从而升高肺血管阻力,导致出现遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasis, HHT)样的肺动脉高压[17]。此例ADR首次将HHT与肺动脉高压联合起来,提示临床上出现TDM1所致的肺动脉高压时,需要同时关注患者的皮肤血管状态,血小板水平,判断患者是否有出血风险,从而对患者进行更好更全面的治疗。 3.8 其他 本研究还纳入的ADR有12例,分别为眼部器官3例,心脏器官2例,代谢及营养系统、骨骼系统、泌尿系统、神经系统、消化系统、血管系统、血液激淋巴系统各1例。其中TDM1所致眼部器官毒性ADR共3例,分别为泪道狭窄、眼部毒性以及角膜病变。眼部器官毒性是ADC药物最常见的不良反应之一,TDM1作为第一种针对HER2靶点的ADC类药物,有研究报道,31.3%的TDM1患者出现眼部不良反应[15]。根据说明书,眼器官疾病在TDM1的不良反应中是常见的,因此,本研究建议使用TDM1治疗时,医务人员应该对出现任何级别和任何机制的眼部症状的患者进行眼科评估,及时停药或进行类固醇激素等抗炎治疗。提示临床使用TDM1时,要及时关注类似ADR,尽早发现,尽快治疗。 3.9 结语 尽管TDM1是一种耐受性良好的药物,但临床医生应该意识到它各种ADR,并准备做出适当的预防。本文检索的TDM1相关不良反应涉及全身多个系统和器官,全部都属于说明书中已经记载的ADR。这些ADR除了肺炎、再生性结节性增生、门静脉高较少见外,其余都属于常见和非常常见的ADR。 本研究通过对TDM1的ADR个案报道进行回顾性分析,提示临床在使用TDM1时,应特别重视中老年女性患者,嘱咐患者定期检查肝功能、血小板水平;关注患者皮肤变化、是否有出血症状。发生TDM1相关不良反应时,医务人员应加以重视并及时上报。由于TDM1在国内上市不久,国内ADR报道个案缺失,因此本研究并不能反应TDM1在真实世界的发生情况,但随着TDM1的使用,相信会有更多的国人个案报道被发现,从而进一步完善我国TDM1相关不良反应的监测数据,以期为临床提供更精准的询证依据。 参考文献 [1] PM L, W D, G E, et al. 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