沙库巴曲缬沙坦在终末期肾脏病的研究进展

摘要：随着人口老龄化和慢性肾脏疾病的增加，终末期肾脏病已成为全球公共卫生问题的重要领域之一。而沙库巴曲缬沙坦作为一种新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，它在心力衰竭患者中已经证明了其在改善心血管发病率和死亡率方面的有效性和安全性，在慢性肾脏病乃至终末期肾脏病或透析患者的治疗中，库巴曲缬沙坦也能发挥作用。因此，本文旨在介绍沙库巴曲缬沙坦在终末期肾脏病治疗中的应用情况、疗效评估以及可能存在的不良反应等相关信息，为临床用药决策提供参考。

关键词：沙库巴曲缬沙坦；CKD；ESRD

中图分类号：R692

慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease，CKD）已成为全球的公共健康问题[1]，在我国，CKD患病率为7.18%，约有1.32亿CKD患者，占全球CKD患者总数的五分之一[2]。CKD 通常是进行性的，因此会随着时间的推移而恶化,当CKD发展为终末期肾脏病（End Stage Renal Disease，ESRD，ESRD）时，心血管疾病的发病率会显著增高。因心血管疾病导致死亡患者占ESRD死亡人数的 50% 以上。因此，如可控制心血管疾病危险因素，是改善ESRD患者预后中至关重要的问题。沙库巴曲缬沙坦（Angiotensin Receptor-neprilysin Inhibitors，ARNI）对心血管疾病的疗效取得令人瞩目的成绩，其对肾脏亦有保护作用，成为心肾领域一种颇有前景的药物。本文就沙库巴曲缬沙坦在终末期肾脏病患者中的应用进行综述，旨在为该类人群的治疗提供参考意见。

1 沙库巴曲缬沙坦的作用机制

沙库巴曲缬沙坦是首个ARNI类药物，它是一种阴离子钠盐复合物，由沙库巴曲和缬沙坦以1:1摩尔比例组合而成[3]。口服给药后可迅速分解为沙库巴曲和缬沙坦。其中缬沙坦属于血管紧张素受体阻滞剂（Angiotensin Receptor Blocker, ARB）类药物，通过抑制血管紧张素Ⅱ与其AT-1受体结合，从而抑制醛固酮的分泌，达到抑制血管收缩、降低血压、改善肾脏血流灌注及肾脏缺氧、抑制心肌肥厚及纤维化等作用[4]。脑啡肽酶或中性内肽酶（Enkephalinase，NEP）是一种跨膜锌依赖性金属蛋白酶，在许多上皮组织中都有表达，但其在肾近曲小管管腔侧特别高[5-6]。沙库巴曲通过脂酶代谢产物其活性形式为LBQ657[7]，它的作用是阻断脑啡肽酶的功能，从而防止利尿钠肽的分解，延长这些肽的有利作用的持续时间。利钠肽系统（NPs）是一种独特的降压系统，与RAAS相反，在心血管和肾脏系统中发挥有益作用，目前公认的心房钠尿肽（ANP）、B型钠尿肽（BNP）和C型钠尿肽（CNP）是NPS的组成部分[8]。研究表明，NPS主要与鸟苷酸环化酶A受体结合，激活循环单磷酸鸟苷（cGMP）介导排钠、利尿、扩张血管、拮抗RAAS及交感神经系统、抑制醛固酮分泌等作用[9]。ARNI 结合了沙库巴曲和ARB的积极作用，沙库巴曲通过抑制脑啡肽酶引起的血管紧张素II降解而增加了血管紧张素II的浓度，而加入ARB可有效解决这一问题。ARB抑制RAAS系统，导致肾小球毛细血管压力和有效过滤压力降低。沙库巴曲和ARB联合作用有助于维持肾小球滤过压力和肾小球滤过率[10]，从而减少肾脏中的液体潴留，降低发生心脏重塑、心衰、心律失常的风险。

2 沙库巴曲缬沙坦的肾脏保护作用 

沙库巴曲缬沙坦在抑制AT-1受体的同时增加了ANP水平，ANP不仅可直接抑制内髓集合管中的钠重吸收，还能抑制血管紧张素 II 刺激近曲小管的钠重吸收从而达到利钠的作用[11]；ANP还可以直接作用于肾入球小动脉，使血管舒张来增加肾小球滤过率 (GFR)，从而允许更多的血液进入肾小球。同时ANP 还可拮抗去甲肾上腺素引起的肾入小动脉收缩[12]。一些研究表明，ANP通过诱导肾小球内系膜细胞松弛，导致可用于过滤的毛细血管表面积扩大，从而直接增加肾小球毛细血管超滤系数。ANP还可以松弛预先收缩的系膜细胞，这些系膜细胞具有特异性、高亲和力的ANP受体，可诱导cGMP响应ANP[13]。此外有研究表明，与CKD动物模型中的缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦更能显著地抑制炎症反应、氧化应激和肾纤维化[14]。在PARAGON-HF试验中[15]，研究了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦对射血分数保留型心力衰竭(Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF)患者的影响，平均基线eGFR为62-63 mL/min/1.73m2，肾脏复合结局为发生肾衰、ESRD，因肾功能衰竭而死亡。在这项试验中，两组之间肾脏复合结局的发生率没有显着差异。尽管如此，沙库巴曲缬沙坦组的肾脏不良事件（血清肌酐升高≥2.0 mg/dL）显着减少。而英国HARP-III试验比较了沙库巴曲缬沙坦和厄贝沙坦对CKD患者肾功能和其他结局的影响[16]，在12个月的时间内，沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦对GFR和白蛋白尿的影响相似。此外，沙库巴曲缬沙坦还具有降低血压和心脏生物标志物（肌钙蛋白I和NT-proBNP）的额外作用。服用沙库巴曲缬沙坦的患者平均蛋白尿减少了9%，但这个结果并不显著。以上两个试验的结果表明，沙库巴曲缬沙坦可能对HFpEF患者具有肾脏保护作用。

3 沙库巴曲缬沙坦用在ESRD和透析患者中的应用

CKD是一种病理性疾病，导致肾功能进行性恶化，直至ESRD并需要替代治疗（透析和/或肾移植）。它还与心源性猝死和心力衰竭等心血管事件导致的发病和死亡风险不断增加有关。在过去的几十年里，ACEI和ARB可以延缓CKD的自然进展，但这些药物的不良反应如高钾血症和低血压应始终得到验证并需要及时干预。目前针对 ESRD和透析患者进行了关于沙库巴曲缬沙坦疗效的观察性队列研究，但可用的证据受到回顾性、小样本和非随机研究性质的限制。Chang等的回顾性病例对照研究[17]，GFR<30ml/min/1.73 m2是心血管死亡率和心衰住院的独立预测因子。然而，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的4期或5期CKD患者与接受标准HF治疗但未接受沙库巴曲缬沙坦的患者相比，心血管死亡或心力衰竭住院率减少了28%。在最近的一项为期12个月的回顾性病例对照研究中，Niu 等人[18]。对接受血液透析或腹膜透析治疗且诊断为射血分数降低<40%的稳定透析患者进行了评估。在这次观察中，26 名患者接受了沙库巴曲缬沙坦治疗，而23名对照患者接受了常规治疗。一年后，与接受标准治疗的患者相比，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者自身的左心室收缩和舒张功能得到改善。干预组左心室质量指数和室间隔厚度无明显间隔变化。此外，沙库巴曲缬沙坦组的β受体阻滞剂使用率较低且高钾血症、低血压、心血管疾病或其他原因导致的住院率等不良事件在两组之间没有差异。Lee等人报道了沙库巴曲缬沙坦对23名接受血透治疗的心力衰竭患者的疗效和安全性[19]，在4个月的随访后，血清肌钙蛋白T水平降低，左心室心功能得到改善。然而，该研究存在回顾性观察研究、患者数量较少以及缺乏对照组的限制。Heyse等人报道了沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭血透患者的积极效果[20]。这名患者表现出心力衰竭恶化，射血功能下降34%，以及超声心动图显示充盈压升高。患者在非透析日和透析日均能耐受沙库巴曲缬沙坦中等剂量，49/51 mg,每天两次。治疗后，患者的NYHA功能分级从3级改善至2级。此外，超声心动图估计显示，在治疗期间的4个月后，充盈压有所下降（右心房压力从开始时的15 mmHg改善至5-10 mmHg）。NT-proBNP值从11,400 pg/mL下降至5960 pg/mL，并且未观察到其他心力衰竭恶化的情况。相反，Hsiao 等人在一项多中心回顾性研究中强调[21]，与接受 ACEI 或 ARB 治疗的患者相比，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的血透亚组患者心力衰竭住院发生率更高。值得一提的是，无论接受何种治疗，未接受透析的 CKD 患者都表现出相似的临床结果，包括全因死亡或心力衰竭住院。作者解释说，与轻度至中度 CKD 患者不同，血透患者可能由于低血压尿量减少，甚至输液会增加液体超负荷的风险，从而导致心力衰竭并因此住院。然而，Hsiao 等人的研究也存在局限性。首先，沙库巴曲缬沙坦组的患者数量较少，随访时间较短。其次，这是一项回顾性观察研究，最后这项研究是采用治疗设计进行的，没有根据随访期间医疗状况的时间变化进行调整。而近期liu等人的一项心回顾性研究[22]，发现沙库巴曲缬沙坦治疗与心衰再住院率减少相关，但对血清肌酐和血清钾水平没有显着影响且沙库巴曲缬沙坦对于患有终末期肾病 (ESRD) 透析的充血性心力衰竭患者有效且安全。该研究因为样本量小，随访时间短的原因，从而很难评估心脏和肾功能的长期变化。综上所述，目前的研究表明，沙库巴曲缬沙坦治疗对于合并心力衰竭的患者是有效的，包括透析和ESRD患者。然而，存在一些限制，如回顾性研究设计、小样本量、缺乏对照组以及短期随访等。更多的随机对照研究和长期随访研究是必要的，以评估ARNI在CKD患者中的疗效和安全性。

4 沙库巴曲缬沙坦的安全性

沙库巴曲缬沙坦已被纳入心力衰竭防治指南，是一种有效、安全的药物治疗方法。多项研究评估了沙库巴曲缬沙坦治疗 ESKD 患者的安全性。PARADIGM-HF 试验[23]和 PARAGON-HF 试验公布了肾小球滤过速率低于60ml/min/1.73m2的5086 名患者在治疗期间的终末期肾病 (ESRD)发生率。沙库巴曲缬沙坦组的 2497 名 CKD 患者中有12名（0.4%）进展为ESRD，而 ACEI/ARB 组的 2589 名患者中有 21 名（0.8%）进展为ESRD。沙库巴曲缬沙坦治疗确实降低了 ESRD 的发生率，尽管两组之间没有观察到显着的统计学差异。关于高钾血症的发生，PARAGON-HF和UK HARP-III 试验）观察到高钾血症的发生，但沙库巴曲缬沙坦并未增加CKD患者高钾血症的风险。近期一些荟萃分析发现，使用沙库巴曲缬沙治疗的CKD患者低血压的发生率增加。这可能是因为沙库巴曲缬沙坦同时作用于利尿钠肽系统和RAAS，从而降低外周血管阻力并降低血压。此外，由于沙库巴曲的代谢依赖于肾功能[24]，肾功能不全患者在使用沙库巴曲缬沙坦后更容易出现低血压。因此，CKD患者在沙库巴曲缬沙坦治疗期间需要密切监测血压，避免低血压，以便沙库巴曲缬沙坦发挥对心脏和肾脏的保护作用。

5结论

根据PARAGON-HF和英国HARP-III试验的临床证据，沙库巴曲缬沙坦显示出对心力衰竭和轻中度CKD患者的治疗效果。然而，由于ESRD患者合并症更复杂，相较于早期CKD患者，合并症会增加心血管并发症和高钾血症的风险，因此这些患者在之前的随机对照试验中被排除。目前的证据仅限于观察性和多数回顾性研究，这些研究评估了生物体液标志物或超声心动图参数，但没有评估临床结果。对于血清肌钙蛋白T和前BNP水平，以及心室心功能，ARNI联合治疗HD患者可能显示出理想的结果，并且对低血压和高钾血症的影响可以忽略不计，但由于缺乏相应的随机对照实验，这些数据仍然不足。总之，沙库巴曲缬沙坦的应用仍然局限于轻中度CKD患者，但在未来几年，ESRD患者的临床试验将进一步增加关于血压、心功能和ESRD患者住院情况的真实数据,同时需要进行的长期随访研究或更大规模的临床试验。

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