丁苯酞对脑梗死后血管性认知功能障碍患者认知功能及血清NO/NOS的影响

摘要：目的 探讨丁苯酞对脑梗死后血管性认知功能障碍患者认知功能及血清一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)水平的影响。方法 选取2021年2月～2023年2月在广西壮族自治区凭祥市人民医院接受治疗的脑梗死后血管性认知功能障碍患者80例为研究对象，以随机数字法分为对照组(n=40)、观察组(n=40)。运用MMSE评分量表评定脑梗死后血管性认知功能障碍患者认知功能，同时检测血清NO/NOS水平。对照组给予传统性二级预防药物治疗，观察组在传统性二级预防药物治疗基础上给予丁苯酞治疗，两组内服药物连续口服至少90天。比较两组患者治疗前后MMSE分值变化、血清NO/NOS水平以及MMSE分值与血清NO、NOS水平的相关性。结果 丁苯酞观察组治疗后MMSE评分（28.72±1.50）分明显高于对照组的(24.31±2.54)分，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗后观察组患者的血清NO和NOS水平分别为（58.46±0.70)µmol/L和(31.09±4.59)µmol/L，明显高于对照组的(44.25±6.27)µmol/L、(24.55±4.08)µmol/L,差异均有统计学意义(P＜0.05)，并且两者呈正相关性(r=0.511，P＜0.05)。结论 丁苯酞可以通过增加血清 NO和 NOS含量水平使脑梗死后血管性认知功能障碍患者的认知水平提升。

关键词：丁苯酞；脑梗死；血管性认知功能障；血清NO/NOS

中图分类号：R743.3

急性脑梗死已成为临床最常见的脑血管疾病之一，它主要由脑部相应血管闭塞导致局部的脑功能障碍，表现为高复发率、高致残率、高死亡率等特点而造成局灶性脑神经功能丧失，其特征为再发率高、致残率高、死亡率高[1]。近期的多项临床试验结果显示，在发生急性脑梗死后常并发轻重不等的认知功能损害，如行为异常、失读、失写、失用及精神失常等症状，对患者日常生活及预后产生严重的影响[2]，而且目前对于其治疗问题存在许多争议，至今未发现有满意的治疗手段[3]。有研究表明[4]，丁苯酞被称为治疗缺血性脑卒中的新一代临床用药,多项随机对照研究也佐证了其在治疗认知功能方面有明显的促进作用[5, 6]。对于认知功能的评估，简易精神状态检查量表（Minimental state examination，MMSE）被公认为目前最常用的评价工具之一，其非常好的可信度和效能度主要适用于认知功能障碍为轻-中度的患者[7]。本研究主要通过测定血清一氧化氮(Nitric Oxide，NO)、一氧化氮合酶(Nosythase，NOS)含量，并以MMSE量表评价脑梗死后血管性认知功能障碍患者的认知功能，以了解经丁苯酞治疗后患者的认知改变及血清NO/NOS变化，从而明确NO/NOS通路与提高认知功能有相关性，并讨论其可能的作用机理。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年2月～2023年2月在广西壮族自治区凭祥市人民医院住院的急性脑梗死患者80例，同时合并早期血管性认知功能障碍,根据随机数字方法，本研究设置对照组(n= 40) 、观察组( n= 40)。对照组男女分别为22例、8例,年龄分布在44～78岁之间。观察组男女分别为25例、15例,年龄分布在46～78岁之间。对照组和观察组在性别比例、学历情况、危险因素、生活方式及年龄比例等常规资料进行基线对比，具有可比性。本次研究经广西壮族自治区凭祥市人民医院医学伦理委员会同意。入组患者在自愿、知情的情况下签署同意书。

1.2 病例选择

纳入标准：①全部入组者均遵循2021年版《中国脑卒中防治指导规范》所规定的急性脑梗死诊断标准[8](发病时间≤14天);②患者神志清醒，能够配合检查及完成MMSE量表评定；③认知功能障碍符合《中国卒中后认知障碍管理专家共识》[9]中的诊断标准；④

无精神行为异常、嗜酒或过度服用违禁品史；⑤肝、肾功能正常。

排除标准:①有心、肝、肾等器官功能损害者；②影像学提示脑出血或头颈部大血管狭窄或闭塞者；③患有癌症或接受癌症治疗者；④伴有严重并发症，如意识障碍、留置气管套管、重症痴呆、精神失常、言语不能及难以进行认知功能评定的患者；⑤既往有药物、食物过敏史者。 

受试者退出标准:①出现严重不良反应；②患者不配合或退出。

1.3 实施措施

对照组给予传统性二级预防药物治疗：如口服抗血小板聚集、稳定斑块、清除氧自由基、营养神经细胞等药物,强化血压、血糖、血脂治疗,如有并发症并给予相应及时纠正,注射剂用药一般不超过14天, 内服药物连续口服至少90天。观察组在传统性二级预防药物治疗的同时给予丁苯酞治疗: 丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司,国药准字H20050299,0.1g×24粒)口服 ,0. 2g/次,3次/d ,连续口服至少90天。

1.4 评定方法

对符合条件的80例脑梗死后早期血管性认知功能障碍患者进行简易精神状态检查量表（MMSE）测验并得出分数[10]。

1.5 检测方法与观察指标

所有入组患者均于入院后24小时内进行MMSE量表评分评定其认知功能，并记录保存，并在当日或次日早晨空腹采集肘静脉血4.0ml,分离血清,低温(-20℃)保存待检。用药后90天再次进行MMSE评分量表对其认知功能评定，同样方法采血并保存待检。利用硝酸还原酶法检测NO、NOS，设备和试纸均购自上海元析仪器有限公司。

1.6 统计学方法

所有数据均选用SPSS 26.0统计软件进行统计学处理，计量资料符合正态分布，数值由均数±标准差(x±s)呈现；两组间比较采用独立样本t检验。运用Pearson相关性分析探讨血清NO/NOS的变化与MMSE分值的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前、后MMSE分值比较

对照组治疗前、后MMSE分值无明显差异(P>0.05)；观察组治疗后MMSE分值高于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组治疗后MMSE分值高于对照组治疗后，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见附表。 

图1   MMSE分值与血清NO、NOS水平的相关性

2.2 两组患者治疗前、后血清NO、NOS水平比较

两组治疗后血清NO、NOS水平均高于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组治疗后血清NO、NOS水平明显高于对照组治疗后，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见附表。 

2.3 MMSE分值与血清NO、NOS含量的相关性分析

随着评定脑梗死后血管性认知功能障碍患者认知功能的MMSE分值越高，患者血清NO、NOS含量亦增高，两者为正相关联性(r=0.511，P＜0.05)，见图。

3 讨论 

脑梗死后血管性认知功能障碍是脑梗死的一种常见并发症，它是一组具有不同程度认知功能障碍的临床综合征，常伴有焦虑抑郁、偏瘫、精神障碍等，对患者的生活质量、社会功能有着严重的影响[11]。目前对于脑梗死后血管性认知功能障碍的相关药物治疗，种类繁多，包括钙拮抗剂、抗氧化剂及中成药等[12]，但治疗效果不理想，因此需要寻找有效的治疗药物。一些研究表明，丁苯酞作为一种新的抗脑缺血药物，其活性成分主要在芹菜籽中提取，称为d1-3-正丁基苯酞，其左旋体为人工合成的消旋体，它的药理机制包括提高线粒体代谢及降低损害、重朔病损区的侧枝循环等[13]。关于缺血性脑受损方面，丁苯酞通过对其病理生理状态下的有效控制来防止神经损害，起到保护神经元作用[14]。近期许多相关研究表明[15, 16]，丁苯酞可改善脑缺血、减轻脑水肿、减少脑神经坏死、抑制血栓形成、促进脑细胞神经功能恢复等作用，并能改善认知功能，延缓阿尔茨海默病的进展。本研究主要观察丁苯酞治疗脑梗死后血管性认知功能障碍患者后通过测定其血清一氧化氮(Nitric Oxide，NO)、一氧化氮合酶(Nosythase，NOS)含量，并以MMSE量表对该类患者进行认知功能评定，从而判断其认知功能的变化。最终实验表明，对照组治疗前、后MMSE评分（22.84±2.20）分、（24.31±2.54）分无显著性差异，观察组治疗后 MMSE评分（28.72±1.50） 高于治疗前（22.73±2.23）分，观察组治疗后MMSE评分（28.72±1.50）分高于对照组治疗后MMSE评分（24.31±2.54）分。本研究结果提示丁苯酞可以改善脑梗死后血管性认知功能障碍患者的认知功能，与Dong Q等[17]人的研究结果一致：治疗前后MMSE评分各为（15.82±3.27）分、（24.66±5.73）分。通过药理学分析表明，丁苯酞能改善认知功能，可能与其刺激神经元修复和再生、抑制和逆转神经功能损伤、脑小血管及梗死区功能恢复，提高缺血区脑血流量，使认知水平明显提升等相关[18]。

血清一氧化氮(NO)是存在于人体中的一种重要生物效应物质，除影响体内代谢和疾病发生发展过程外，还具有保护血管内皮细胞功能、阻止氧化应激等作用[19]。一氧化氮（NO）主要由血管内皮细胞产生，由NOS催化L-精氨酸而来,与血管内皮细胞的功能相关[20]。它的合成所需要的关键酶是一氧化氮合酶(NOS)。一氧化氮（NO ）所发挥的作用与NOS的类型和NO的释放动力学有关[21]，因此，其在脑缺血再灌注损伤中的作用机制存在争论。一氧化氮合酶（NOS）主要由结构型及诱导型组成。前者分为内皮型(eNOS)和神经型(nNOS)两种。其中，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)含量较多[22]，大部分储存于血管内皮细胞，经催化后形成的一氧化氮(NO)对血管内皮细胞有促进作用。在正常情况下，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)含量极少，但在疾病异常情况下其含量增多，其经催化形成的一氧化氮(NO)则具有组织细胞毒害作用[23]。本研究通过观察丁苯酞对脑梗死后血管性认知功能障碍患者NO/NOS的影响。结果表明，两组患者治疗后血清 NO（44.25±6.27，58.46±0.70）μmol/L和 NOS（24.55±4.08，31.09±4.59）μmol/L水平均高于治疗前NO（21.38±5.34，21.68±10.75）μmol/L和 NOS（11.43±2.57，11.53±2.46）μmol/L水平，但观察组治疗后血清NO(58.46±0.70 )μmol/L、NOS( 31.09±4.59)μmol/L水平明显高于对照组治疗后NO（44.25±6.27）μmol/L、NOS（24.55±4.08）μmol/L，提示丁苯酞可增加脑梗死后血管性认知功能障碍患者的 NO 和 NOS 水平。丁苯酞增加血清一氧化氮和一氧化氮合酶水平的机制有待进一步研究。但有研究者发现[24]，内皮型一氧化氮(eNOS)活性降低导致一氧化氮(NO)含量减少，同时诱导型一氧化氮合酶（iNOS）与心脑缺血再灌注密切相关，本研究结果显示丁苯酞明显提高血清NO、NOS水平，这可能与iNOS活性下降及eNOS活性增强有关，从而提高NO含量而发挥保护脑细胞的作用。我们还将脑梗死后血管性认知功能障碍患者MMSE分值与血清NO、NOS含量作关联性比较，结果发现两者呈正相关(r=0.511，P＜0.05)。通过以上相关性比较后发现，经予丁苯酞治疗后，脑梗死后血管性认知功能障碍患者血清NO、NOS含量越高，患者认知功能的改善越好。所以我们认为，丁苯酞通过增加血清NO、NOS含量水平使患者的认知功能好转，这可能是它改善认知功能的机制之一。综上，经丁苯酞治疗后患者认知功能得到了明显改善，可能是由于血清NO、NOS含量水平被提升，使NO含量增多并使血管内皮功能增强，从而促进脑血流量增加。

总之，丁苯酞可以通过增加血清NO和 NOS含量水平使脑梗死后血管性认知障碍患者的认知水平提升。鉴于丁苯酞还有副作用轻、价格便宜、口服给药等特点，有望成为代替目前治疗脑梗死后血管性认知功能障碍新的药物，值得临床推广。

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