利拉鲁肽对2型糖尿病患者骨折风险的Meta分析

摘要：目的 评估胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽对2型糖尿病患者骨折风险的影响。方法 计算机检索WANFANG DATA、Pubmed、Cochrane图书馆、Embase、CNKI、Web of Science等数据库；利用RevMan 5.4软件对建库至2022年8月发表的利拉鲁肽治疗2型糖尿病的随机对照试验（RCT）进行分析。结果 最终得到符合标准的随机对照试验共14篇；系统评价的结果：与对照组相比较，利拉鲁肽治疗2型糖尿病可以降低患者骨折风险，其差异有统计学意义（RR=0.52，95%CI（0.29，0.93），P=0.03） 结论 与对照组相比，利拉鲁肽组患者发生骨折的风险相对较低。

关键词：GLP-1受体激动剂；利拉鲁肽；2型糖尿病；骨折；Mata分析

中图分类号：R587.1

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)作为我国临床最常见的慢性内分泌疾病,在成人中患病率高达9.7%[1]。自1980年起，随着人们生活方式及饮食结构的改变，30年间，糖尿病患病率上升了约10%[2]，这使得2型糖尿病的防治成为临床的重要课题。针对2型糖尿病的治疗，除了调整饮食结构、加强运动、健康教育、血糖监测以外，最为重要的仍是药物治疗，经过科研人员及临床工作者们不断努力，2型糖尿病药物也从单一的双胍类、磺胺类、人胰岛素等发展到现在的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂以及多种胰岛素类似物。其中胰高血糖素样肽-1受体激动剂是一种肠促胰素,它由结肠和远端小肠的L细胞分泌，人体的GLP-1受体在体内分布广泛，二者结合后可使胃排空减慢，加速胰岛素分泌，抑制胰岛β细胞凋亡，保护其功能，增加葡萄糖利用率，减少肝糖输出等作用。糖尿病是老年人群中的常见病，而老年人骨折因有着并发症多、不易愈合、致残率高等特点，也是临床一大难题，我国60岁以上2型糖尿病患者合并骨质疏松的发生率超过50%，已有研究证实，糖尿病患者骨骼病变和钙-维生素D-甲状旁腺轴有着重要关系，经典的甲状腺-肾脏轴调节主要通过影响血磷从而影响血钙的变化，当糖尿病患者血糖升高，人体内的血钙、磷浓度下降，这种机制促使甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，而甲状旁腺激素会加速破骨细胞的溶骨作用，从而使患者发生骨质疏松及骨折的概率增高[3-4]。各种降糖药物对糖尿病患者骨代谢的影响也越来越受到广泛关注，目前针对短效GLP-1受体激动剂利拉鲁肽对患者骨折风险影响的研究中，相关学者在一篇2014年的Meta分析中[5]得出结论：与二甲双胍相比，胰高血糖素样肽-1受体激动剂不会降低T2DM患者骨折风险；而2015年发表的另一篇Meta分析[6]结果表明相比于其他药物或安慰剂，利拉鲁肽可降低骨折风险，而艾塞那肽增加骨折风险。最近，一篇2018年的Meta分析[7得出结论：与其他降糖药物相比，利拉鲁肽组可以使2型糖尿病患者骨折风险得到降低，而利西那肽等胰高血糖素样肽-1受体激动剂和其他降糖药物骨折风险相似。我们通过收集各数据库建库起至2022年8月间关于利拉鲁肽治疗2型糖尿病的随机对照试验，针对利拉鲁肽对于2型糖尿病患者骨折风险进行系统评价，研究利拉鲁肽对骨代谢的影响，为其应用于临床提供更加全面、有力的证据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

计算机检索WANFANG DATA、Pubmed、Cochrane图书馆、Embase、CNKI、Web of Science等数据库。英文检索式为：（GLP-1 receptor agonists OR glucagonlike peptide-1 receptor agonists OR GLP-1 Ra OR liraglutide ）AND（type 2 diabetes mellitus OR T2DM）AND(randomized controlled trials OR RCT)中文检索式为：（GLP-1受体激动剂 OR 胰高血糖素样肽-1受体激动剂OR利拉鲁肽）AND（2型糖尿病 OR T2DM）AND（随机对照试验 OR RCT），使用中英文及主题词扩展，无语种限制,检索时限均为各数据库建库起至2022年8月。

1.2 文献筛选

1.2.1 确定纳入标准

①研究类型：国内外关于GLP-1 RAs治疗2型糖尿病的原始随机对照试验(RCT)，无论是否发表。②研究对象：明确诊断的T2DM 患者，T2DM患者诊断符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[8]或世界卫生组织的诊断标准，指典型糖尿病症状加上空腹血糖≥7.0mmol/L或加上糖负荷后2小时血糖≥11.1mmol/L，或加上HbAlc≥6.5%，性别、年龄、种族、国籍不限。③干预措施：试验组患者使用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，剂量为0.6mg/次，1 次/日，皮下注射，根据血糖水平，每隔3～5天后调整一次剂量，2周内加到1.2mg/次或者达到耐受剂量后维持；对照组患者给予控制高血糖的一线用药：二甲双胍或其他降糖活性药物+强化生活方式干预。试验组和对照组可联合使用其他类型的降糖药物，且具有临床可比性。以上疗程不少于6个月。④主要结局指标：骨折发生率、骨密度；次要结局指标：血清钙浓度、血清磷浓度、维生素D3。

1.2.2 确定排除标准

①T1DM相关研究，合并其他心、肺或免疫系统可能影响试验结果的患者；②非临床随机对照试验，自身交叉对照试验，无对照的临床试验；③无本研究纳人的任何一项结局指标的研究；④会议摘要、评论以及缺失完整数据的研究。

1.3 文献筛选与数据提取：

进行文献筛选时，由两名研究人员分别阅读文章题目、摘要、关键词，首先排除与利拉鲁肽治疗2型糖尿病完全不相关的文献，剩余文献全文阅读，对符合利拉鲁肽治疗2型糖尿病且有骨代谢指标的研究进行数据提取、根据Cochrane手册推荐的标准进行质量评价和偏倚评价，然后核对结果，产生分歧时，通过讨论或由第三方人员决定是否纳入文献。

1.4 文献的质量评价

根据 Cochrane 系统评价手册的质量评价标准，对纳人研究的方法学质量进行评价，根据最终纳入文献随机分配方法是否标准、分配方法是否隐藏等方面进行评估。

1.5 统计学方法

使用RevMan5.4对纳入试验数据进行统计学分析，使用相对危险度（RR）作为效应量，以95%CI表示效应量。我们首先根据P值和 I2判断纳入的研究的异质性，如果I2>50%,P<0.1，说明纳入的研究结果间有较大异质性，应该分析其原因。如果是临床异质性，那么需要采用亚组分析进行描述性分析、消除异质性。如果I2≤50%,P≥0.1，说明纳入的研究结果没有异质性，那么需要采用固定效应模型进行分析。

1.6 结果分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程

根据检索策略从各数据库初筛后获得文献5829篇，使用Endnote软件筛选，删除重复文章2855篇，通过阅读标题和摘要筛除2377篇与利拉鲁肽治疗2型糖尿病完全不相关文献，对剩余597篇文献进一步阅读全文，剔除随机对照方法不合理159篇，非2型糖尿病7篇，无相关结局指标224篇，信息丢失13篇，及综述180篇后，最终纳入文献14篇，均为随机对照试验，语种均为英语。文献筛选流程及结果如图1。

图1   文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入14篇文献的发表年限为2009年-2020年，14篇均为随机对照试验，语种均为英文，其中有5项为双盲试验，试验周期为：24周-160周不等，14项随机对照试验均报道了患者骨折情况，试验组均为利拉鲁肽初始剂量为0.6mg/d，患者耐受后，逐渐增至1.8mg/d后维持，其中3篇研究对照组为安慰剂[14-15,23]，3篇研究对照组为二甲双胍[13,20,22]，2篇研究对照组为西格列汀[9-12]，2篇研究对照组为格列美脲[11,16]，1篇研究对照组为胰岛素[10]，3篇研究对照组为其他GLP-1受体激动剂[17-19]。纳入研究的基本特征见图2。

图2   纳入研究基本特征

2.3 纳入研究质量评价结果

纳入的14篇研究中，具有明确随机化方法的有11篇[9-13,15,17-22]，其中3篇关于利拉鲁肽治疗2型糖尿病的研究提到了随机分配，但没有表明分配方案[10,14,16]，3篇关于利拉鲁肽治疗2型糖尿病的研究[12,19,21]明确了分配隐藏方法，有3篇研究[14,15,21]使用双盲，且结果评估盲化，所有研究的数据完整，不存在其他偏倚，16篇研究不能完全排除选择性偏倚。详见图3。

图3   （A）.纳入文献偏倚风险概述

图3   （B）.纳入文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 利拉鲁肽对骨折风险的影响

在利拉鲁肽作为试验组的14篇研究中，试验组共纳入4358名患者，对照组3483名患者，研究结果异质性无统计学意义（I2=0%，P=0.88)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，利拉鲁肽与对照组相比，发生骨折的风险较低，两组比较差异有统计学意义（RR=0.52，95%CI（0.29，0.93），P=0.03），结果表明与对照组相比，利拉鲁肽可降低2型糖尿病患者骨折风险，如图4。

图4   利拉鲁肽对骨折风险的影响

2.4.2 发表偏倚分析

使用骨折例数作出漏斗图，漏斗图趋势对称，如图5。

图5   利拉鲁肽对骨折风险的漏斗趋势图

2.4.3 敏感性分析

对纳入的14项研究进行了敏感性分析，逐篇剔除每一项随机对照试验，剔除后随机对照试验与原效应量差异不明显，说明此研究结果相对稳定，敏感性较低。

3 讨论

糖尿病患者血糖代谢紊乱，体内的高血糖状态，会为骨细胞的代谢带来负担，因此，与未合并糖尿病的患者相比，糖尿病患者的骨折风险相对较高[23]。当糖尿病患者发生骨折后，骨折的愈合也会受高血糖状态影响，导致骨折愈合缓慢[24]。

糖尿病骨胶原中糖基化终末产物的积聚是导致骨折易感性增加的主要原因，其他急性和慢性高血糖调节骨钙素的表达和活性、减少成骨细胞培养中的钙摄取也有重要作用[25]。

糖尿病和骨质疏松共同的病理生理过程是慢性炎症反应，体内多种炎症介质及细胞因子水平变化，对成骨细胞的分化起到抑制的作用，对破骨细胞的分化起到促进的作用，因此，骨形成减少、骨吸收增加[26]。利拉鲁肽对糖尿病患者的的作用包括使其糖化血红蛋白下降1.3%-1.5%，改善血脂、降血压、促进胰岛素合保护胰岛β细胞的功能等[27]。2020年白婧等人的研究[28]，选取70名合并骨质疏松的2型糖尿病患者，分别于使用利拉鲁肽前后12周测得患者血清骨密度，得出结论，利拉鲁肽可通过调节炎症因子来提高患者的骨密度[29]。2021年杨迪等人选取99名单用磺脲类促泌剂降糖，效果不好的2型糖尿病患者，随机分配至甘精胰岛素组、利拉鲁肽组，48周后得出结论，2组患者治疗前后的髋关节、股骨颈骨密度差异并无统计学意义[30]，利拉鲁肽能否降低骨折风险仍有争议。因此，明确利拉鲁肽是否会增加2型糖尿病患者骨折风险，在糖尿病的治疗中至关重要。

本Meta分析结果显示，与对照组相比，利拉鲁肽组患者发生骨折的风险相对较低，两组差异具有统计学意义（P＜0.05）。这说明2型糖尿病患者使用利拉鲁肽不仅可以较好的控制血糖，而且可以降低患者发生骨折的风险。其机制可能与以下几点相关：第一，利拉鲁肽与成骨细胞上的GLP-1受体结合，调节其功能，从而达到抑制骨吸收的目的[31]；第二，利拉鲁肽与甲状腺C细胞上的受体结合，促进降钙素分泌，抑制骨吸收[32]；第三，利拉鲁肽可有效减轻患者体重，使患者BMI降低，减少内脏脂肪形成，从而减轻患者全身骨关节的负担，也减少骨折的发生。

此研究存在着一定局限性，主要包括以下几点：一）本次纳入了随机对照试验共14例，有11篇研究结果评估未盲化，且未对受试者及研究人员实施双盲，这可能会使本次Meta分析的证据强度减弱；二）本次研究的主要结局指标为发生骨折数，大部分随机对照试验是针对利拉鲁肽药物安全性研究评估其副作用，并非针对骨折发生而开展，故可能会因试验周期不足导致骨折例数偏少；三）所纳入的研究对照组给药方式、剂量不尽相同，但对其进行敏感性分析，结果相对稳定。

综上所述，与对照组相比，利拉鲁肽可以降低2型糖尿病患者的骨折风险，但是目前针对利拉鲁肽骨折风险的研究数量较少，还需要更多大样本、长疗程的随机对照试验为2型糖尿病用药提供新的思路，为临床医学提供相关最新循证医学依据。

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