绝经期泌尿生殖系统综合征的研究进展

摘要：绝经期泌尿生殖系统综合征(GSM)是一种慢性进展性疾病，并且会随着年龄的增加越来越严重，其发病率高，严重影响围绝经期及绝经后女性的生活质量。过去，该症状被描述为外阴阴道萎缩和萎缩性阴道炎，只观察到生殖系统的相关症状而忽视下尿路的变化。近年来，关于GSM泌尿道萎缩而引起的下尿路症状越来越受到关注。本文将对其发生发展、治疗进展以及后续的发展情况进行综述，为临床医生提供诊断及治疗方案，以提高围绝经期及绝经后女性的生活质量。

关键词：下尿路症状；绝经期泌尿生殖系统综合征；激光；激素治疗

中图分类号：R711

1 背景

既往文献报道，人们将雌激素缺乏而引起的外阴、阴道和下尿路变化相关的绝经症状称为外阴阴道萎缩和萎缩性阴道炎，但也有人认为这种认知存在一定偏差的[1-2]，人们认为带有生殖器的词语是令人难以启齿的，从而拒绝承认自己生病了[3]。大多数的妇女认为这是自然衰老的过程，并没有意识到这是可以治疗的。外阴阴道萎缩着重于描述绝经后外阴和阴道的外观，而萎缩性阴道炎是一种炎症或感染的状态[1]，但都只是针对生殖道进行相应的描述，而忽略了对泌尿系统相关症状进行解释和描述。对于大多数绝经期的妇女而言，性生活的次数较少[4]，因此阴道干涩、性交痛并不是最令她们苦恼的症状。相反，在门诊就诊的患者中，绝大多数的患者则是因为夜尿增多影响睡眠质量，尿频、尿急的症状使他们的生活质量下降，慢性盆腔痛、以及尿道口的烧灼感等泌尿系统的症状而就诊。随着时代的发展以及对女性健康的重视，近年来这一概念被重新进行考量，绝经期泌尿生殖系统综合征（GSM）是一个较新的概念，此概念分别在2013年10月的North American Menopause Society（NAMS）年会和2014年2月的International Society for the Study of Women’s Sexual Health（ISSWSH）年会上被提出并进行相应的讨论，并在2014年NAMS和ISSWSH正式批准使用GSM这一新术语来描述由雌激素缺乏对女性泌尿生殖系统的影响而引起的症状和体征[1],其包括生殖道症状及泌尿系统症状，常见生殖系统症状为阴道干涩、会阴部烧灼感及性功能减退；常见泌尿系统症状为尿频、尿急、排尿困难及复发性和慢性尿路感染。

GSM作为一个新术语，在中国研究报道较少，加之受我国传统观念的影响，妇女对这一系列的症状难以启齿，认为是自然衰老的过程，而未及时就诊，但研究表明约27%-84%的女性会遭受GSM的一系列症状[2,5-6]，其症状并不会随着时间的推移而缓解或消失，反而会因未及时治疗导致疾病进一步发展[7]。

2 流行病学

据统计绝经期泌尿生殖系统综合征中下尿路症状较阴道症状少见，但仍具有一定的发病率[8]，特别是中国，据调查显示约71.4%的女性在围绝经期时性生活频率较前明显下降，大多数的绝经期妇女因为各种因素处于性生活减少或无性生活状态，仅有少部分人还有一定次数的性生活。其中排尿困难（29%）、急迫性尿失禁（28%）、复发性尿路感染、压力性尿失禁和是最常见的表现，同时伴有相应的慢性盆腔疼痛的表现，研究表明慢性盆腔疼痛综合征有可能是绝经后妇女泌尿和生殖系统疾病共同作用的结局，罹患下尿路症状的患者常常伴随着不同程度的慢性盆腔痛，而盆腔疼痛严重程度的变化与泌尿系症状严重程度之间存在双向正相关关系[9]。同时在没有确诊膀胱病变但遭受慢性盆腔疼痛56%的患者主诉说有下尿路症状（包括尿频、尿急和疼痛）[10]。但由于固化认知女性盆腔疼痛大多是因为妇科疾病导致，绝大多数的患者就会忽视下尿路症状选择到妇科门诊就诊，然而在完善相关检查排除妇科疾病以及妇科医生详细的病史采集后才会发现患者存在着不同程度的下尿路症状，此时患者就会被转诊到泌尿外科门诊进行泌尿系统相关的检查来排除相关疾病。

3 GSM发生时泌尿生殖系统解剖学的变化

对于GSM来说更多的是使用症状来进行描述，很少强调解剖结构的改变，而目前大多数的研究都是针对生殖系统解剖学变化，很少阐述关于泌尿系统的解剖学变化[11]。Suh和其同事的研究对绝经前和绝经后的女性泌尿生殖系统进行可视化发现绝经后女性的阴唇宽度、前庭球宽度、阴道宽度和阴道壁厚度以及宫颈内口长度更小，未提及泌尿系统的变化[12]。Hans
van
Geelen[13]等人认为尿道内压力的改变与绝经期之间没有明显的相关性，但能观察到尿道长度在绝经后呈缩短趋势。

4 病理生理学

随着老龄化社会的到来，以及医疗水平的不断提高，将会有越来越多的女性进入围绝经期以及绝经期，女性在更年期生活的时间可能长达30年左右[14]。在围绝经期，由于卵巢衰老原因，分泌的雌激素量逐年下降，雌激素的缺乏会对女性泌尿生殖系统的解剖结构产生影响。从而影响膀胱、尿道括约肌的舒张能力和收缩能力，以及盆底肌肉的功能。在胚胎发育时期，下尿路和外生殖器来源于相同的胚胎层，所以在泌尿系统尿道、膀胱三角区都分布着相应的雌激素受体，当全身雌激素含量下降时，泌尿系统同生殖系统一样发生相应的变化[15]。处于绝经期的女性，雌激素水平呈断崖式下降，由于阴道上皮细胞萎缩以及结缔组织中胶原蛋白和弹性纤维蛋白的变性，此时阴道黏膜会逐渐变薄、阴道皱襞也会逐渐消失，随即组织弹性程度降低而粘膜脆性增加。同时阴道的微生物环境也发生改变，研究表明处于绝经期的女性阴道分泌物的减少；阴道长度、宽度的缩短、阴道pH值上升以及肠道细菌定植的频率都与雌激素水平的下降密切相关。此外，低雌激素血症会导致阴道上皮糖原水平下降，而糖原是乳杆菌的底物，从而导致阴道内乳杆菌水平下降，盆底微生物菌群也随之发生改变。而在泌尿系统，尿道括约肌的舒张和收缩能力、尿道上皮细胞、以及盆底肌肉的功能也受雌激素水平的影响，水平较低时尿道平滑肌敏感性下降，胶原蛋白减少，尿道褶皱减少。由于黏膜皱襞和尿道组织灌注的减少，复层鳞状上皮会逐渐转变为单层柱状上皮；同时有研究表明未绝经的妇女比处于绝经期妇女的尿道周围血流更丰富，未绝经的妇女尿道周围可见大量的动静脉吻合和围绕尿道腔生长的静脉窦，绝经后动静脉吻合的数量逐渐减少并由静脉窦所取代[16]。

现有的研究中年龄对尿道平滑肌的影响仍存在争议，对于尿道横纹肌来说，随着年龄的增加其数量和密度呈现下降趋势[17-18]。尿道平滑肌和横纹肌的增龄性改变可能是导致老年人下尿路障碍发病率高的原因之一。雌激素可能通过增加尿道阻力、提高膀胱的感觉阈值、增加尿道平滑肌的α-肾上腺素能受体敏感性，或通过促进β-3肾上腺素受体介导的逼尿肌松弛来影响尿控。A.K.Pichigin等人通过对70例伴有排尿困难和慢性盆腔疼痛的绝经期患者进行了全面的临床和形态学检查，发现患有GSM的女性膀胱黏膜固有层表现为明显的纤维化，血管增生不均匀，同时伴随着不同程度的膀胱炎和尿路上皮萎缩[19]。在另一项研究中发现患有GSM的女性患者的膀胱黏膜活检标本中发现绝经期膀胱炎伴尿路上皮萎缩。移行上皮不均匀变薄，小关节突和中间细胞变平，尿路上皮发生退行性改变，并伴有表面和深层侵蚀。在这些区域，尿路皮细胞部分或完全脱屑。在一些患者中，膀胱活检标本中可见鳞状上皮化生灶。这些有可能是绝经期后出现GSM相关下尿路症状的原因。

最近的研究表明，泌尿生殖道的微生物群可能在绝经后泌尿生殖系统综合征的泌尿道症状中扮演着一定的角色[20]。尿液微生物组的紊乱可能会促使下尿路症状的进一步发展；由于绝经期女性体内雌激素水平的剧烈变化导致肠道和阴道微生物群发生改变从而影响尿道微生物群组，现有研究表明改善阴道微生物可能会对尿液微生物组产生相应的影响。Ammitzb观察到绝经后妇女的尿液菌群更加丰富，而绝经前尿液菌群已乳杆菌为主。绝经后泌尿系统疾病发病率高的原因尚不清楚，但年龄的增加以及激素的减少引起的尿微生物菌群改变可能是其发病的潜在因素。

5 诊断

目前尚未有一套标准的诊断流程对GSM来进行诊断，GSM主要是通过详细询问患者相关病史和体格检查进行临床诊断，检查生殖器可以发现阴毛脱落，耻骨肌减少，小阴唇融合，阴道口狭窄，阴道黏膜干燥、变薄、苍白、无光泽，阴道壁失去弹性，阴道或宫颈缩短，红斑，瘀点，阴道分泌物异常。在盆腔检查时可观察到多个泌尿系体征，如尿道外口红斑、隆起等[21]。实验室检查最主要是用于鉴别其他的疾病（比如阴道PH、阴道成熟度、子宫内膜厚度）。至今为止并没有一个成熟的检验及检查手段来辅助临床对GSM进行诊断，目前已知的检查及检验手段只能以一个客观的结果证实GSM的存在。但这些检查都是针对生殖道症状的，而对于诊断GSM相关的泌尿系统症状的手段处于空白阶段，同时现有评估GSM相关症状的量表以及症状评估只包含阴道所出现的症状[22]，对于泌尿系统的评估是忽视的。大多数使用的评估泌尿道症状的为国际尿失禁问卷表，但大多数的患者并无尿失禁症状，所以并不是对所有的患者适用。樊卫敏、梅小会等人在盆底肌锻炼改善中老年女性绝经相关症状的临床研究中使用的GSM症状评分量表包含了排尿困难这一选项，但GSM所发生的泌尿道症状远远不止只有排尿困难。

6 治疗

GSM的治疗是以恢复泌尿生殖道上皮功能和缓解症状为目标[23]，主流的治疗手段包括激素治疗和非激素治疗。一线治疗方式包括生活方式改变、润滑剂和保湿剂等非激素治疗，而对于病程长及症状严重的患者来说，使用局部阴道内雌激素产品的激素治疗被认为是"金标准"来恢复阴道上皮的生理结构。

保湿剂和润滑剂对于轻度及中度阴道干涩的妇女获益较大，能短期内缓解症状[3]，但不能阻止或逆转GSM萎缩症状的进展。樊卫敏等人发现对绝经早期患者进行盆底肌训练（PTFM）有助于改善阴道相关症状、降低尿失禁发生率[24]，但对于泌尿生殖道的其他症状如性功能相关症状、尿意增加、尿道口及阴道口烧灼感的影响尚需进一步的研究来确定。

阴道雌激素治疗是NAMS和国际更年期学会推荐的用于GSM的一线药物治疗，但剂量和使用频率应处于较低的水平[7]，常用的药物包括阴道雌激素制剂（普罗雌烯阴道胶丸、雌三醇乳膏、结合雌激素软膏、氯喹那多‐普罗雌烯阴道片）、选择性雌激素受体调节剂（奥培米芬及脱氢表雄酮阴道制剂等）对于缓解性交痛为主的GSM疗效较好，但目前国内未获批使用。

激光治疗目前研究最多的两种激光分别是非消融性铒激光和点阵烧灼性CO2激光[25-26]，大多数的研究都是通过阴道照射治疗，能有效缓解阴道干涩、性功能障碍等生殖道症状。非消融性铒激光通过光热效应，促进阴道胶原蛋白、血管的生成，使阴道“年轻化”来达到缓解症状目的。点阵烧灼性CO2激光旨在刺激和促进胶原纤维的再生，恢复阴道黏膜的水化和弹性来缓解症状。但这些治疗都是针对于阴道干涩、性交疼痛等症状的治疗，对于泌尿系统症状的缓解无相应的描述。而针对下尿路症状的治疗方法少之又少。而激光治疗目前仅有Adrian Gaspar等人使用非消融性铒激光经尿道照射治疗对GSM的下尿路症状进行缓解，该研究发现3个月后，所有患者排尿困难均有改善，93 %的患者尿急改善，97 %的患者尿频改善。该治疗的想法是通过改善尿道营养性来改善尿控来达到缓解GSM相关的泌尿道症状[27]。

可能因为绝经后的下尿路症状归为GSM的时间较短，对于这方面的研究较少，目前尚无好的治疗方法来缓解下尿路症状，因下尿路症状而罹患慢性盆腔痛的治疗尚无明确的药物推荐。慢性盆腔疼痛的治疗目前多采用物理治疗及止痛药物进行治疗，归根结底下尿路症状而引起的盆腔疼痛最主要的缓解方式应该是从根本上解决或缓解下尿路症状。对于GSM伴随着的下尿路症状有研究说明可使用局部雌激素来进行缓解[28-29]，这一结果是存在着争议的[30]，且证据强度不高，而且通过局部使用雌激素治疗该症状的机制尚不明确[31]，仍需要多中心以及大样本的研究来确定其疗效及安全性。另一研究表明雌激素可以增加下尿路的血管化，使用彩色多普勒对患者进行会阴部的评估，可以明确观察到使用雌激素治疗后的尿路血流信号较未治疗前更加丰富[15]；Dr. Krystal THOMAS-WHITE等人发现使用雌激素治疗可以改变盆底微生物组从而缓解绝经期后膀胱过度活动症相关症状，但局部使用雌激素来治疗泌尿生殖系统综合征的改善程度的证据等级处于较低的水平，并且都是作为治疗阴道干涩症状时观察到的次要终点，目前并没有对单一的下尿路症状进行雌激素治疗的研究。

7 结论

GSM作为常见疾病，对绝经后的妇女造成极大的困扰，应该更加受到重视。随着医疗水平的发展及对妇女健康的重视，GSM也越来越受到关注，作为医疗保健提供者不仅要关注生殖系统的萎缩症状，更加要关注泌尿系统因雌激素变化而引起的下尿路刺激症状，因为这更可能在日常生活中困扰绝经后的妇女，使其生活质量下降增加其焦虑情绪。同时更应该有一套更加规范的诊断流程对此类患者进行诊治以达到早期治疗的效果。应对更年期女性常规询问可能出现的症状，于此同时临床医生对该类病人应该更加耐心、语气更加温和并对妇女进行健康教育及引导摆脱其羞耻感。目前现有的评估量表都更加侧重于阴道症状，而忽略泌尿道相关症状，应开发出同时包含生殖及泌尿系统的症状的评估表来辅助临床医生进行症状识别，明确诊断。同时也应该添加组织学及免疫学的检查手段来辅助诊断。目前对于针对缓解GSM泌尿系统症状的治疗手段较少，但在目前现有的研究中我们看到了希望，阴道局部雌激素给药已经证实对绝经后膀胱过度活动症（Overactive Bladder OAB）治疗是有效的，但目前机制尚不明确，同时阴道雌激素局部用药对于缓解下尿路症状的证据等级不高，需要更多针对单一下尿路症状的患者进行大量的随机对照及及多中心的研究确定其疗效及安全性。尿液微生物组的发现，以及阴道及肠道微生物菌群之间的联系对治疗GSM中的泌尿系统相关症状提供了新思路，尿液微生物组中的乳杆菌菌群可能是有益菌群来维持下尿路功能，后续的研究应更加关注尿液微生物组在泌尿道发挥的作用，特别是尿液中乳杆菌菌群在下尿路障碍中所扮演的角色。新型治疗手段激光治疗同时也让我们看到了曙光，特别是经尿道铒激光照射治疗GSM相关的泌尿道症状，但目前研究及数据较少，随访时间也存在较短的问题，并且没有假安慰剂等随机对照试验来明确其疗效及安全性问题，后续也需要大样本及多中心的数据来支撑。但就目前为止，关于绝经期后泌尿道萎缩而引起的下尿路症状被提出并受到相应的关注，对于下尿路障碍的管理来说是起推进作用的，能为下尿路障碍的管理提供新想法。

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