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线粒体自噬在肺癌中的最新研究进展发表时间:2024-07-16 21:15来源:成都中医药大学医学与生命科学学院 摘要:线粒体自噬是在线粒体毒性条件下选择性降解受损线粒体的过程。肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,也是恶性肿瘤导致死亡的最常见病因,因此加强对肺癌发生分子机及早期诊断的研究,寻找更有效治疗方法和靶向药物都具有重要意义。线粒体自噬与肺癌密切相关,其在肺癌发生、进展、治疗和耐药性中起重要作用,本文系统总结线粒体自噬在肺癌中最新研究进展,重点阐述线粒体自噬的常见通路以及其在肺癌的发生、进展、治疗和预后中的重要作用,同时展望未来线粒体自噬在肺癌中的重要潜能。 关键词:线粒体;肺癌;信号通路;自噬 中图分类号:R734.2 The latest research progress of mitochondrial autophagy in lung cancer XU Jiapei1,2 WANG Jun2(corresponding author) LIU Xiao2 YAN Fang2 WANG Li2 1. School of Medicine and Life Sciences, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan, 611130 2. Chengdu Fifth People's Hospital Affiliated to Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan, 611130 Abstract: The process of selectively degrading damaged mitochondria under conditions of mitochondrial toxicity is known as mitochondrial autophagy. Lung cancer, being the most prevalent malignant tumor globally, also accounts for the highest mortality rate among malignant tumors. Consequently, it is imperative to enhance research on the molecular mechanism of lung cancer and early detection, while also exploring more efficacious treatments and targeted pharmaceutical interventions.This paper provides a comprehensive overview of the current research advancements in the field of mitochondrial autophagy in relation to lung cancer. Specifically, we highlight the significant role of mitochondrial autophagy in the development, progression, treatment, and drug resistance of lung cancer. We also systematically summarize the common pathways of mitochondrial autophagy and emphasize its crucial contributions to the occurrence, progression, treatment outcomes, and prognosis of lung cancer. Additionally, we anticipate the promising future prospects of mitochondrial autophagy in the context of lung cancer. Keywords:mitochondria; lung cancer;signal pathway;autophagy 自噬将细胞内成分输送到溶酶体区室进行降解和回收的复合分子途径。线粒体是参与细胞代谢及信号传导等生物过程的特定的细胞器,例如参加氧化磷酸化、脂肪酸氧化、活性氧生成和维持等[1]。由于线粒体从电子传递链中产生活性氧(ROS),因此它们不断受到氧化应激的挑战,最终可能导致其结构和功能的改变[2]。维持健康的线粒体对于细胞存活和正常功能至关重要。活性氧(ROS)的不可避免地产生会破坏蛋白质和脂质,并且在升高的水平上会损害线粒体[3]。 线粒体自噬是真核细胞选择性清除和降解功能失调或多余线粒体的一种自噬方式,在维持细胞稳态方面发挥重要作用[4]。线粒体自噬功能异常会导致发生神经退行性疾病、免疫相关性疾病、肿瘤等。在中国,肺癌仍是最常见的癌症类型,也是癌症死亡的主要原因,预计到2050年肺癌将高居全球癌症负担榜首[5]。因此,进一步研究肺癌发生、进展的分子机制,找寻更先进及有效的治疗方式和筛选其预后指标迫至关重要。线粒体自噬与肺癌关系密切。线粒体自噬可能根据具体情况提供促肿瘤作用和抗致瘤作用。现就调控线粒体自噬通路及线粒体自噬在肺癌中的研究进展予以综述。 1 线粒体自噬 1.1 线粒体自噬的定义 一种在真核细胞选择性清除和降解功能失调或多余线粒体,在维持细胞稳态方面发挥重要作用,自噬系统靶向受损的线粒体,并将其运送到溶酶体降解的自噬方式,这种分解代谢过程称为线粒体自噬[6]。越来越多的证据表明,消除功能失调的线粒体是自噬控制免疫系统的有力手段。线粒体自噬过程直接调节线粒体抗原呈递和免疫细胞稳态[7]。 在真核生物细胞内有多种途径使自噬体能够识别受损的线粒体。线粒体自噬的生理过程比较复杂,可能会在在饥饿、低氧、去极化等多种氧化应激刺激条件下发生。特异性自噬中主要研究方向是其中的线粒体自噬。 1.2 调控线粒体自噬的主要通路 目前关于线粒体自噬,最热门的分子通路包括缺氧时FUNDC1介导的诱导的线粒体自噬;成熟红细胞Bnip3同系物Nix/Bnip3介导的线粒体清自噬;PINK1/Parkin所介导在非缺氧性线粒体损伤和神经系统退化性疾病中的线粒体自噬等。 1.2.1 PINK1/Parkin经典通路介导的线粒体自噬 PINK1是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。Parkin蛋白具有E3泛素连接酶活性,主要介导泛素化。当线粒体发生氧化损伤时,线粒体膜被去极化,被剪切后PINK1能与线粒体外膜结合。因不能被水解并大量聚集在线粒体外膜[8]。PINK1磷酸化细胞质中的泛素连接酶。PINK1的蛋白激酶属性使PINK1蛋白对Parkin 蛋白进行磷酸化修饰致使其产生变构,变构后与线粒体表面的连接性增强并启动其E3泛素连接酶的功能[9]。活化的Parkin被招募到线粒体中,促进线粒体膜上各种蛋白质的泛素化[10]。PINK1对异常线粒体部分上的泛素单体和多聚泛素链进行磷酸化修饰。磷酸化的泛素又可以与无活性的 Parkin 蛋白结合以促进 PINK1对Parkin 的激活,同时,Parkin蛋白可以参与进一步生成多聚泛素链的过程。Parkin自催化机制放大了PINK1激活的机制[11]。泛素化的线粒体蛋白与自噬受体蛋白结合,同时受体蛋白的LC3区域(LIR)与自噬囊泡膜上的微管相关蛋白1轻链3(LC3)结合,形成自噬小体[12],其与溶酶体结合后形成线粒体自噬溶酶体,最终在溶酶体内被降解[13]。 1.2.2 NIX/BNIP3通路介导的线粒体自噬 BNIP3L(NIX)属于Bcl-2 家族,被认为是一种促凋亡蛋白[14],即类似NiX,也是一种线粒体外膜蛋白[15]。造血组织细胞外膜上中NIX高表达,NIX在成熟期红细胞成熟期线粒体被清除中起作用[16]。NIX与BNIP3具有同源性,其53-56%的氨基酸序列一致[17]。由于这两种蛋白序列高度相似,在缺乏NIX的网状细胞表达BNIP3可以恢复的线粒体清除[18],NIX高表达,线粒体自噬在BNIP3缺乏时水平仍然较低,并没有由于NIX表达升高,可能由于BNIP3基因缺失导致线粒体自噬水平低下产生较多残留线粒体[19]。NIX包含一个LIR基序,促进与LC3A、LC3B、GABARAP、GABARAP- l1和GABARAPL2的结合,在CCCP处理的细胞中,GABARAP-L被NIX招募到损伤线粒体中,其LIR基序结构促进线粒体自噬[20]。Nix过表达可降低线粒体膜电位,诱导Parkin向线粒体迁移,从而激活PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬[21]。在缺氧条件下BNIP3是线粒体在所必须的[22],其表达水平受到低氧诱导因子1 ( HIF-1) 的正调控,且在其N端区域具有LIR基序,该区域的突变阻断了与LC3的相互作用,将导致自噬缺陷。但目前研究发现,BNIP3 必须首先发生二聚化形成同源二聚体,才能与LC3反应[23]。代谢应激及缺氧条件下,首先BNIP3被活化后表达增加,其次磷酸化BNIP3的LIR结构附近的17、24位丝氨酸,最后加强BNIP3和LC3的互作促进线粒体自噬[24]。 1.2.3 由 FUNDC1 途径介导的线粒体自噬 FUNDC1是一种完整的线粒体外膜蛋白,N端附近包含一个典型的LIR,此可与LC3结合,和三个TM结构域。FUNDC1是一种LC3相互作用的含有区域的受体,可以直接诱导线粒体自噬[37]。FUNDC1与LC3的相互作用在非应激状态下可以被SRC和CK2激酶对其互作域的磷酸化作用而抑制。有氧下,BCL2L1/Bcl‐xL,一个抗凋亡的BH3结构域分子,结合线粒体磷酸酶PGAM5并抑制PGAM5‐FUNDC1相互作用,以防止FUNDC1 Ser13的去磷酸化和线粒体自噬[25],且CK2通过去磷化Ser13来抑制FUNCD1磷酸化而抑制线粒体自噬[26]。在低氧状态中HIF-1可通过促进BNIP3和NIX的表达促进线粒体自噬[27],其可能是FUNDC1有效的互补途径。在缺氧条件下,FUNDC1的两个位点无法被SRC和CK2激酶磷酸化,同时FUNDC1被PGAM5去磷酸化增加了其与LC3结合的亲和性[28-29]。,ULK1在低氧状态下加强FUNDC1与LC3的相互作用,促进ULK1复合体在线粒体上的易位,增加自噬小体从头合成,最后增强线粒体自噬[30]。MARCH5/MITOL是一种E3泛素连接酶,其被OMM锚定的可部分调节FUNDC1蛋白水平。FUNDC1在缺氧时MARCH5诱导Lys119位点的泛素化,其的表达降低通过依赖泛素蛋白酶体的方式[31]。在线粒体自噬过程中,FUNDC1由位于LIR基序附近的两个氨基酸残基磷酸化和去磷酸化进行调节。在正常细胞中,Ser13被CK2磷酸化,而Tyr18被Src激酶的磷酸化[32-33]。CK2和Scr激酶在低氧时活性低下,诱导FUNDC1磷酸化水平下降,增强与LC3结合,促进线粒体自噬。相反Ser13被PGAM5去磷酸化[34]。同时,FUNDC1与线粒体分裂和融合元件的相互作用参与调节线粒体动力学[35-36]。 2 线粒体自噬在肺癌中的研究进展 2.1 线粒体自噬与肺癌的发生 癌细胞具有共同的特征,包括代谢需求增加,高水平的细胞增殖,逃避生长抑制因子,抵抗细胞死亡,实现复制永生,诱导血管生成,激活侵袭和转移以及增强细胞应激,这需要激活自噬以维持能量,增强应激耐受性,限制损伤并防止这些细胞死亡。KRAS基因在非小细胞肺癌中的突变率很高,KRAS突变的靶向药物有限且通常表现不佳,导致KRAS突变肺癌患者的5年生存率较低。虽然线粒体自噬尚未在肺癌中直接研究,但KRAS和TP53都是肺癌的关键基因,它们的突变与预后不良有关。自噬与肺癌密切相关,矛头也指向KRAS。线粒体自噬作为自噬的一部分,必须发挥至关重要的作用[38]。有研究证明萝卜硫素(SFN)可能通过抑制微管介导的线粒体自噬而导致细胞凋亡促进肺癌发生,SFN下调线粒体自噬相关蛋白Bnip3和NIX,上调线粒体LC3 II/I。透射电镜显示线粒体异常和线粒体自噬体积聚对SFN的反应。SFN减少了α-微管蛋白与NIX之间的相互作用和共定位[39]。癌症干细胞样细胞(CSCs)是化学耐药性和肿瘤复发的关键驱动因素。有研究发现线粒体自噬在CSC中高度活跃,导致溶酶体中的线粒体DNA(mtDNA)含量增加。溶酶体mtDNA作为促进Notch1活性的Toll样受体9(TLR9)的内源性配体。Notch1与AMPK相互作用,通过诱导代谢应激和LKB1磷酸化来驱动溶酶体AMPK活化。该TLR9-Notch1-AMPK轴支持线粒体代谢,以推动CSC扩增。在患者来源的异种移植嵌合体中,靶向线粒体自噬和TLR9依赖性Notch1-AMPK通路限制肿瘤生长和CSC扩增。线粒体止血与先天免疫感应和Notch1-AMPK活性相互关联,以增加人类肺癌的CSC池[40]。BNIP3在肿瘤标本中过表达的频率很高,但根据5年生存率,BNIP3与不同阶段肺癌及其亚型(包括肺AD和SCC)患者的生存概率无关,然而,在一项仅存在早期NSCLC的患者队列中,BNIP3高表达与预后不良有关。可以假设BNIP3依赖性自噬和线粒体细胞存活在早期肺癌中盛行,这导致形成更具侵袭性的肺肿瘤表型。在肺癌的后期,形成孤立的细胞群,其中自噬和线粒体自噬同时作为增强细胞存活和死亡的因子发挥作用,从而平衡BNIP3的预后作用。然而,在一部分NSCLC患者样本中检测到纯核BNIP3定位,这可能排除其对调节线粒体依赖性细胞死亡的贡献,从而引发癌症进展[41]。克隆含有亮氨酸拉链EF手的跨膜蛋白-1(LETM1),LETM1在线粒体形态、离子稳态和细胞活力中起作用。LETM1在肺癌中高表达。有研究证明LETM1是线粒体相关ER膜(MAM)的锚定蛋白。在具有LETM1过表达的肺癌细胞中发现了碎片化的线粒体和线粒体膜电位降低和微管相关蛋白1 A / 1B轻链3点状物的显着积累,该蛋白定位于Red-Mito,表明线粒体自噬在这些细胞中上调。葡萄糖调节蛋白78 kDa(GRP78;ER伴侣蛋白)和葡萄糖调节蛋白75 kDa(GRP75)被认为与H460细胞免疫沉淀的LETM1中的LETM1相互作用。LETM1 / GRP75 / GRP78的复杂形成可能是MAM形成和线粒体自噬的重要步骤,从而调节肺癌的线粒体质量控制[42]。 2.2 线粒体自噬与肺癌的进展 线粒体自噬对肿瘤的影响似乎是双面的,可能与肿瘤发展的阶段有关,早期抑制肿瘤发展,晚期促进肿瘤发展。肺癌中,线粒体质量控制通常通过影响氧化应激和细胞凋亡参与疾病发展[38]。编码Parkin的PARK2是神经退行性疾病和癌症的致病基因,帕金可以作为肿瘤抑制因子,并且PARK2中的体细胞和种系突变与肺癌有关,野生型(WT)Parkin可以在线粒体损伤后迅速转移到线粒体上,并且Parkin促进肺癌细胞中线粒体的线粒体清除。有研究表明PARK2中的肺癌相关突变与线粒体自噬受损有关[43]。一项研究评估了PINK1缺乏对NSCLC细胞系(A549和H1975)的影响,揭示了对迁移能力和细胞活力的显着抑制,以及显着升高的细胞凋亡率。在PINK1表达稳定干扰的细胞中,功能失调的线粒体积累而自噬受到抑制,这表明细胞活性抑制是由功能失调的线粒体积累介导的。迁移和自噬的抑制在过表达PINK1的细胞中被逆转,PINK1可能是NSCLC的潜在治疗靶点[44]。Liu D, Sun Z,等人的研究观察到线粒体活性与肺CSC的干性之间存在正相关关系。在机制水平上,该研究的结果表明,(线粒体裂变因子1)FIS1可以通过线粒体裂变诱导肺CSC中线粒体自噬的增强[45]。禁止素2(PHB2)是一种参与帕金诱导线粒体自噬的线粒体内膜蛋白。PHB2下调可降低帕金介导的线粒体自噬,从而抑制A549和H1299细胞的增殖和迁移[46]。 2.3 线粒体自噬与肺癌的治疗
抗PD-1/PD-L1抗体化疗已成为转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者的标准治疗。有研究使用培美曲塞和顺铂(PEM / CDDP)化疗仍然无法与免疫检查点抑制剂(ICIs)协同作用,他们考虑治疗的失败与其无法诱导CXCL10表达和CD8 T细胞募集联系起来。PEM/CDDP加MEKi促进optineurin(OPTN)依赖性线粒体自噬,导致CXCL10以线粒体DNA和TLR9依赖性方式产生,而TLR9或自噬/线粒体自噬抑制消除了联合使用的抗肿瘤疗效。在人NSCLC中,高OPTN,TLR9和CXCL10表达与对ICI的更好反应相关。该研究强调了TLR9和OPTN依赖性线粒体自噬在增强化学免疫治疗疗效中的作用[47]。有研究发现m6A甲基转移酶METTL3通过靶向DCP1调节SCLC细胞中Pink1-Parkin通路介导的线粒体自噬和线粒体损伤,从而促进SCLC患者的化疗耐药性[48]。耐药持久性(DTP)状态使癌细胞能够逃避抗癌治疗的细胞毒性应激。有研究观察到肺腺癌(LUAD)细胞和类器官进入静态DTP状态,以在MAPK抑制剂治疗中存活下来。PINK1在 DTP 生成期间被上调以维持线粒体稳态。PINK1介导的线粒体自噬支持DTP细胞存活并导致预后不良。MAPK途径抑制导致PINK1的MYC依赖性转录上调,导致线粒体自噬激活。使用临床适用的氯喹或PINK1耗竭抑制线粒体自噬根除药物耐受性,并允许对MAPK抑制剂完全反应。该研究表明PINK1介导的线粒体自噬作为DTP生成的新型肿瘤保护机制,为根除DTP和实现完全反应提供了治疗机会[49]。芝麻素触发线粒体自噬并增加PINK1的表达和帕金从细胞质到线粒体的易位,通过诱导ROS介导的线粒体自噬和线粒体凋亡对肺癌细胞产生致命作用,可以作为肺癌治疗提供了机会[50]。Kong F等人的研究提示白藜芦醇通过lncRNA ZFAS1-miR-1-150p-PINK5轴调节PINK1/帕金介导的线粒体自噬,增强紫杉醇对非小细胞肺癌的抗肿瘤活性[51]。研究表明无嘌呤核酸内切酶1通过诱导帕金介导的线粒体自噬促进肺癌细胞的顺铂耐药性[52]。有研究发现Cav-1(洞穴蛋白-1)的沉默抑制了帕金相关的线粒体自噬,从而放大了顺铂介导的线粒体凋亡信号传导,这将Cav-1 / ROCK1 (Rho相关的线圈激酶1)/ Parkin /线粒体自噬轴确定为克服肺癌细胞中顺铂相关耐药性的潜在靶标[53]。放疗是肺癌的主要治疗策略,耐辐射是治疗后残留和复发癌症的重要原因。双氢青蒿素(DHA),青蒿素的衍生物,可以增加对多种癌症的治疗敏感性,包括肺癌。近期有研究表明冷诱导RNA结合蛋白(CIRBP)在A549R细胞中高表达,敲低CIRBP增加了DHA的作用,降低了线粒体自噬和放射阻力,并抑制了线粒体自噬相关的PINK1/Parkin途径,DHA通过CIRBP抑制降低辐射诱导的线粒体自噬和肺癌A549细胞的放射抗性[54]。有研究发现TMZ-POH(替莫唑胺-紫苏醇偶联物)通过诱导非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中的溶酶体功能障碍并使其对辐射敏感来损害线粒体自噬通量,从而提出TMZ-POH作为潜在的放射增敏剂[55]。熊果酸和齐墩果酸是天然异构三萜,以其抗癌活性而闻名。有研究表明熊果酸或齐墩果酸诱导的线粒体自噬仅依赖于PINK1。线粒体自噬作为A549细胞的存活机制起着重要作用,可以作为治疗控制的靶标[56]。BNIP3依赖性自噬影响细胞死亡敏感性和抵抗力,与EMT相关蛋白的结合使其能够影响癌细胞的传播和转移。这揭示新的BNIP3作用机制及其与肿瘤发生信号传导的潜在联系可以使BNIP3作为肺癌靶向治疗的靶点[41]。环维罗布辛D(CVB-D)通过增强线粒体自噬受体BNIP3的表达并加强其与LC3的相互作用以引发线粒体自噬来启动线粒体自噬通过促进线粒体功能障碍来增强细胞凋亡。bnip3的转录抑制因子p65在CVB-D处理后下调。p65的异位表达抑制BNIP3表达,而其敲低显着消除了其在CVB-D处理后对BNIP3的转录抑制。这揭示了p65/BNIP3/LC3轴是CVB-D诱导肺癌细胞线粒体自噬的一种潜在机制,为肺癌患者的治疗提供了有效的抗肿瘤治疗策略[57]。癌细胞中的复杂机制一直在限制白藜芦醇(Res)的药用价值。近年来,Res在肺癌细胞中发挥抗肿瘤活性的机制在报道中存在分歧,Jiahua 2.4 线粒体自噬与肺癌的预后 一项研究对1085例NSCLC患者的生存分析显示,低PINK1表达水平与显着延长的总生存期有关。单因素和多因素分析表明,PINK1表达是NSCLC患者总生存期的独立预测指标[44]。有研究表明在LUSC(肺鳞状细胞癌)中,FUNDC1表达水平与肿瘤纯度呈显著正相关,表明其在肿瘤细胞中的富集程度相对较高。在LUSC中,B细胞与FUNDC1无关,在所有显著相关细胞中,巨噬细胞与FUNDC1的系数最低。这些差异表明肿瘤在向TME募集抗原呈递细胞方面存在异质性。调整肿瘤纯度后,在LUSC中的FUNDC1与ROS+ M1巨噬细胞和MRC1+ M2巨噬细胞呈负相关。对于浸润性TAM,在调整肿瘤纯度后,在LUSC中,FUNDC1与CD80呈负相关,表明TAMs对肿瘤细胞存活差异的构成作用。综上所述,FUNDC1在癌症免疫浸润细胞的募集和调节中起着重要作用,这最终可能影响患者的生存。这些发现可能提供一种基于免疫的抗肿瘤策略,涉及操纵肿瘤细胞或肿瘤微环境浸润的能量系统[64]。Liu D, Sun Z,等人的研究发现FIS1(线粒体裂变因子)可以通过线粒体裂变诱导肺CSC中线粒体自噬的增强,还使用癌症基因组图谱数据库评估了FIS1在肺腺癌中的临床相关性,当与肺癌进展的其他预后标志物一起观察时,发现FIS1升高与较短的总生存期相关[65]。 3 展望 线粒体自噬与肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病、免疫性疾病等多中疾病的发生发展相关。本文对线粒体自噬与肺癌的研究作了简单综述,发现其在肺癌的发生、发展及治疗中起到非常重要的作用。线粒体自噬还可以作为肺癌新的治疗靶点。线粒体自噬在肺癌中的研究目前较少,许多机制仍十分不明确,还有许多新的分子机制,如线粒体自噬在肺癌预后中扮演角色及更重要的作用等着大家进一步探讨,相信随着不断加强对线粒体自噬研究,其在肺癌发生发展及治疗过程中的作用和机制将会被进一步揭示。 参考文献 [1]Wong HS, Dighe PA, Mezera V, Monternier PA, Brand MD. 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医院药事
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