JAK-STAT通路在脑中的作用及潜在的治疗意义

摘要：Janus 激酶 / 信号转导和转录激活子 (Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT) 信号是一条受多种生长因子和细胞因子的调控，并介导细胞生长、分化、凋亡以及免疫调节的重要通路。该信号通路在外周的作用已有较为深入的研究，并被证实参与多种外周疾病，如骨髓纤维化和类风湿性关节炎等。JAK-STAT信号通路在中枢神经系统内也发挥至关重要的作用，其能调控神经细胞增殖分化、细胞凋亡和神经炎症等过程。此外，该通路还发挥着神经保护、突触可塑性调节等作用，影响抑郁症和阿尔兹海默症等疾病进程。为了进一步理解JAK-STAT通路在脑内的作用机制，本文总结了JAK-STAT信号通路在中枢神经系统内的表达分布和功能，为研究JAK-STAT信号通路在脑内的作用以及中枢神经系统疾病提供参考。

关键词：JAK/STAT信号通路；神经炎症；突触可塑性；抑郁症；阿尔兹海默症

中图分类号：R742

The role of JAK-STAT signaling pathway in the brain

Gao Ya Nan 1, ZANG Yi2, LI Ji1,3 (Corresponding author)

1. China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China

2. Lingang Laboratory, Shanghai 200120, China

3. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China

Abstract：Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) signaling is an important pathway, which is regulated by a variety of growth factors and cytokines and contributes to cell growth, differentiation, apoptosis, and immune regulation. This signaling pathway has been well studied in various diseases, such as myelofibrosis and rheumatoid arthritis in the peripheral system. The JAK-STAT signaling pathway also plays a crucial role in the central nervous system, where it regulates the processes of nerve cell proliferation and differentiation, apoptosis, and neuroinflammation. In addition, this pathway also is involved in neuroprotection and synaptic plasticity, which contributes to depression and Alzheimer's disease. To further understand the action of JAK-STAT pathway in the brain, this article summarizes the abundance, distribution and function of JAK-STAT signaling pathway in the central nervous system. We will provide some inspirations for studying JAK-STAT signaling pathway in the brain and its related diseases.

Keywords：JAK/STAT signaling pathway, Neuroinflammation, Synaptic plasticity, Depression, Alzheimer's disease

0 引言

从结构上看，JAK-STAT信号通路由跨膜受体、受体相关的胞质酪氨酸激酶(Janus kinase, JAKs)、信号转导器和转录激活因子(Signal transducers and activators of transcription, STATs) 三部分组成。JAK 是一类非受体型酪氨酸激酶，由 4 个家族成员组成，即 JAK1～3 和酪氨酸激酶-2。 STAT是一种转录因子，包括 7 个家族成员，即 STAT1～4、STAT5A、STAT5B 及 STAT6。JAK/STAT信号通路的激活过程分为两个阶段，首先是细胞因子与相应受体结合并诱导其二聚，使JAK激酶活化并介导受体酪氨酸残基及胞内底物 STAT 磷酸化；紧接着活化的 STAT 形成二聚体，进入细胞核与 DNA 结合，调控靶基因转录[1]。JAK-STAT信号通路是许多细胞因子和生长因子用来诱导特定基因表达的细胞内蛋白系统，在启动固有免疫、协调适应性免疫方面发挥至关重要的作用[2]。

JAK-STAT信号通路的异常激活与多种外周疾病相关。研究证实异常激活JAK-STAT信号通路可能通过促进血管生成、增强炎症反应，从而促进类风湿性关节炎的疾病进程[3]。此外，JAK-STAT信号通路还参与调控系统性红斑狼疮以及恶性肿瘤等外周疾病的发展[4]。因此，JAK激酶抑制剂被广泛开发。目前已经有11种JAK激酶抑制剂得到批准上市，如表一所示。第一代的JAK激酶抑制剂是泛JAK激酶抑制剂，存在降低机体免疫、导致血液系统疾病等副作用。第二代的JAK激酶抑制剂提高了对特定JAK激酶亚型的选择性抑制，避免由于抑制其他亚型激酶所带来的毒副作用[5]。第三代JAK抑制剂则可高度选择性地结合TYK2的JH2调节结构域，特异性地抑制TYK2活性（表一）。近年来，越来越多的研究证实，许多脑内功能的正常发挥都需要JAK-STAT信号通路的参与。因此，本篇综述聚焦于JAK-STAT信号通路在脑内的作用和机制探究，强调JAK-STAT信号通路在抑郁症和阿尔兹海默等中枢神经系统疾病进程中的重要作用。

表1   上市的JAK激酶抑制剂相关情况

1 JAK、STAT家族成员在脑中的丰度

JAK、STAT家族成员在脑中具有广泛表达，其表达程度存在时空特异性。JAK家族成员蛋白在不同的脑区表达程度不同，参与不同的功能调节。Yang 等[6]最早报道了小鼠中枢神经系统内存在 JAK 家族成员，他们在视网膜节细胞轴突、无长突细胞内以及发育脑的嗅球、下丘脑内检测到了JAK1的表达。C De-Fraja等[7]证实JAK2在大鼠不同脑区包括基底前脑、纹状体、海马和大脑皮层内均有高表达，并且STAT家族成员蛋白在胚胎生长发育的不同阶段具有不同的表达程度，STAT1的表达水平随着胚胎早期到晚期的发育进程逐渐降低，然后在成年期再次升高。STAT3蛋白在所有脑区的表达丰富，且在发育的所有阶段表达量都保持不变，而STAT5和STAT6在胚胎的早期发育阶段更为丰富。综上所述，大脑中存在大量高度调控的JAK、STAT蛋白家族表达，提示JAK-STAT信号通路可能在脑中发挥重要的作用。

2 JAK-STAT信号通路在脑中的激活途径

随着对JAK-STAT信号通路的深入研究，至今已经发现有近60种细胞因子，包括许多白介素、集落刺激因子、激素类细胞因子和生长因子利用JAK-STAT信号通路作为其主要的、必需的转录起始模式[8]。在这里，我们主要讨论JAK-STAT信号通路在脑中的激活途径。

2.1 IL-6细胞因子家族介导的JAK-STAT信号通路的激活

IL-6是一种多效能细胞因子，抑郁患者的血清中IL-6 的含量显著性增加[9]。研究表明IL-6通过激活JAK-STAT信号通路参与了脑缺血后的炎症反应，STAT3的激活主要发生在缺血后再灌注的神经元中[10]。Yu Jin[11]等人证实IL-6通过激活JAK2-STAT3通路，激活小胶质细胞，具有促进非小细胞肺癌脑转移的作用。

睫状神经营养因子(Ciliary Neurotrophic Factor，CNTF）是IL-6细胞因子家族的另一成员，具有营养神经元、促进神经递质的合成和某些神经元群的轴突生长的作用，主要分布于大脑皮质、嗅球、小脑皮质下区[12]。有报道称，在培养的哺乳动物鼻中隔和皮层细胞中，CNTF激活了STAT3和STAT1，说明CNTF激活STAT3是该生长因子介导中枢神经系统中神经元存活和分化的细胞内信号通路之一[7]。同样，Hehua [13] 等也证实了CNTF诱导的干细胞间质细胞的增殖作用是通过激活STAT3实现的。

2.2 IFN-γ介导的JAK-STAT信号通路的激活

干扰素-γ(Interferon-γ, IFN-γ) 是一种可溶性二聚体细胞因子，是 II型干扰素的唯一成员，主要由免疫系统细胞产生，在组织稳态、免疫和炎症反应以及肿瘤免疫监测中起重要作用[14]。JAK-STAT信号通路的发现，最初就是基于“细胞如何对干扰素作出反应”这一问题。随着对IFN-γ的深入研究，IFN-γ被证实与多种中枢神经系统疾病相关，如在抑郁症患者、帕金森患者的血清中都发现了IFN-γ水平的显著性增加[9,15]。研究表明，在脑中IFN-γ可能通过激活JAK/STAT信号通路，从而激活小胶质细胞进而影响黑质致密部多巴胺能神经元的凋亡过程 [15]。

2.3 瘦素介导的JAK-STAT信号通路的激活

瘦素被称为饱腹激素，当人体因进食过多导致脂肪增加时，过多脂肪产生的瘦素会作用于下丘脑感受器，以调节食物摄入和能量消耗[16] 。当瘦素与瘦素受体的b亚型结合时，JAK2被激活并进一步导致STAT3、STAT5的激活，从而发挥抑制进食的作用。在脑中敲除STAT5的动物表现出了肥胖表型，这侧面强调了这条通路的重要性[17]。在临床试验中发现，JAK1/2 抑制剂芦可替尼的不良反应为体重增加，这可能是由于阻断了下丘脑瘦素的作用而导致脂肪组织脂肪分解减少和食欲增加[18]。总之，在脑中 JAK-STAT信号通路参与瘦素发挥其调节食欲、维持机体代谢稳态的过程。

3 JAK-STAT信号通路在大脑中的作用

3.1 JAK-STAT信号通路介导的神经细胞增殖分化

大多数脑细胞是在发育过程中由神经干细胞（Neural stem cells, NSCs）或神经祖细胞(Neural progenitor cells, NPCs) 分化形成的，这些细胞可以分化为神经元、星形胶质细胞或少突胶质细胞[19]。JAK-STAT信号通路具有介导NPC增殖分化的作用，对于维持正常条件下以及损伤时胶质细胞的分化至关重要。 Cattaneo等[20]人证实了JAK/STAT蛋白家族的成员在中枢NPC中表达，并容易通过外源性表达的细胞因子受体的刺激而被激活，最终导致细胞增殖。在介导NPC细胞分化方面，JAK-STAT信号通路也具有重要作用。Nakanishi等[21]人证实，活化的小胶质细胞通过激活JAK / STAT信号通路促进NPC向星形胶质细胞分化。在条件敲除小鼠中，STAT3蛋白敲除抑制了星形胶质细胞的生成[22]。此外，不同的JAK激酶可能介导NPC细胞向不同的方向分化，通过体外研究证实，抑制JAK2激酶的活性会阻止NPC向神经元和胶质细胞的进一步分化，而抑制JAK3激酶的活性会诱导NPC向神经元分化[23]。

在成年大脑中侧脑室室下区(subventricular zone，SVZ)和海马齿状回(dentate gyrus,DG)也存在NSCs，它们是成年大脑中两个主要的神经源区[24]。JAK-STAT信号通路在维持成年大脑的神经发生方面也具有重要作用，研究表明瘦素可以通过激活STAT3调控成年小鼠DG区中的神经发生[25]。激活的STAT3存在于成人大脑中SVZ和DG脑区中不断进行自我更新的一小部分细胞中，神经元再生能力与STAT3磷酸化之间存在正相关关系[26]。以上这些研究说明，JAK-STAT信号通路有助于维持神经细胞局部环境的完整性，保证神经细胞增殖分化的正常进行。

3.2 JAK-STAT信号通路介导神经细胞凋亡和神经保护作用

不同的STAT家族成员似乎在介导神经细胞存活中发挥不同的作用。STAT3和STAT5的激活与缺血性脑损伤后的神经保护有关，而STAT1的激活与神经元细胞死亡有关，这可能是由于在促凋亡基因caspase-1、caspase-2和caspase-3中存在STAT1结合位点，而在抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2基因 (B-cell lymphoma-2 ,BCL-2) 和重组人B细胞淋巴瘤因子XL (Recombinant Human B-Cell Leukemia/Lymphoma XL,BCL-XL) 基因中存在STAT3结合位点[27]。NPC细胞表达IFN-γ的受体， IFN-γ与受体结合后，激活STAT-1，而后上调细胞周期蛋白p21以及激活caspase-3诱导NPC细胞凋亡[28]，这肯定了STAT1在中枢神经系统中的促凋亡作用。Shih-Ying[29]等人发现，中枢神经系统受到损伤后糖皮质激素水平升高，可以通过诱导STAT3活性促进神经再生，其机制可能是由于STAT3增加生长相关蛋白43 (growth-associated protein 43, GAP-43) 的转录，该蛋白与神经元生长和修复密切相关。 Schwaiger等[30]人也证明了在轴突损伤后，神经元中STAT3蛋白显着增加并被激活，介导GAP-43蛋白对轴突损伤进行修复。这些证据表明脑中STAT3的激活在介导神经损伤修复和神经保护方面都具有重要作用。

3.3 JAK-STAT信号通路介导的神经炎症

短暂的急性神经炎症反应是有益的，是保护大脑免受损伤的一个重要过程，但慢性炎症也会导致许多神经系统疾病，包括脑损伤、抑郁症、癌症、癫痫以及神经退行性疾病等[31]。小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统内负责免疫和炎症反应的细胞，这些细胞的激活诱导多种炎症介质包括细胞因子和生长因子的释放，引起炎症反应[32]。

JAK-STAT信号通路参与炎症反应的调节，因为它们会被细胞因子/生长因子激活，介导小胶质细胞向促炎M1表型极化[33]。JAK-STAT信号通路激活后，进一步促进炎症相关基因表达[17]。同理，对JAK-STAT信号通路进行抑制，具有抑制神经炎症的作用。例如，抑制JAK-STAT信号通路可以抑制脂多糖诱导的小胶质细胞炎症，改善神经炎症[34]。Hua Zhu[35]等人在脑缺血性卒中小鼠模型上使用JAK1/JAK2选择性抑制剂，可以减少炎症小体NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3的表达，降低促炎细胞因子水平。总的来说，过度激活的JAK-STAT信号通路会造成神经炎症的加剧，而适度抑制JAK-STAT信号通路可以通过减缓神经炎症，维持中枢神经系统稳态。

3.4 JAK-STAT信号通路介导的突触可塑性

突触可塑性是神经元连接强度变化的体现，在维持学习和记忆能力方面发挥重要作用。突触可塑性可分为短期突触可塑性和长期突触可塑性，长期突触可塑性又分为长时程增强作用（Long-term potentiation，LTP）以及长时程抑制作用（Long-term depression，LTD），分别指发生在两个神经元信号传输中的一种持久性的增强或减弱的现象。其中LTP的分子机制为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-d-aspartate，NMDA）受体通道的开启，同时需要突触前膜释放的谷氨酸以及突触后神经元去极化，招募更多的a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（2-amino3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)propanoic acid，AMPA）受体富集在突触后膜上；与之类似，LTD的分子机制为低频刺激造成的[Ca2+]i激活钙离子依赖的磷酸酶，减少AMPA受体在突触后细胞膜表面的数量[36]。

当突触可塑性受到破坏时，可观察到JAK-STAT信号通路的变化。Tancredi [37]等人发现IL-6处理大鼠海马脑片，会导致STAT-3的磷酸化水平增加并降低CA1锥体细胞的LTP。同样，衰老引起的促炎/抗炎细胞因子失衡，会造成了JAK1和STAT6激活的减少，并引起LTP的缺陷[38]。另外，无论是通过药理学还是低频刺激引起NMDAR的激活，都会导致JAK2的短暂激活，而当药理性抑制或敲低 JAK2或STAT3都可以阻断海马CA1突触NMDA-LTD的诱导[39]。这些证据提示了，JAK-STAT信号通路在维持突触可塑性方面具有重要作用。

JAK-STAT信号通路可能是通过调节神经递质受体的表达或功能来影响突触可塑性。有文献表明，脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF) 通过激活JAK/STAT信号通路选择性调节γ-氨基丁酸A型受体转录[40]。瘦素能够激活JAK3抑制AMPA受体介导的突触传递，从而发挥抗癫痫的作用[41]。

综上所述，JAK-STAT信号通路在脑中响应炎症因子水平以及瘦素等激素水平的变化，从而介导神经细胞增殖分化、凋亡，发挥神经保护作用，维持突触可塑性，并具有加剧神经炎症的作用（图1）。

图1   JAK-STAT信号通路在脑中的激活和作用

4 JAK-STAT信号通路在神经系统疾病中的作用

4.1 抑郁症

  JAK-STAT信号通路因其在中枢神经系统内的独特作用，在治疗抑郁方面具有重要潜力。在不同的动物抑郁模型中，如脂多糖诱导的抑郁模型、慢性束缚诱导的抑郁模型、慢性温和的不可预知性应激模型以及糖皮质激素诱导的抑郁模型中都观察到了JAK-STAT信号通路激活[34,42-44]。Gulbins[42]等人证实通过使用JAK3激酶抑制剂抑制JAK3-STAT通路的活性，可以恢复因糖皮质激素诱导的神经发生减少，发挥抗抑郁的作用。抑制JAK2的激活被证实可以增加BDNF的表达，可能与缓解慢性不可预知性应激导致的抑郁有关[43]。此外，在小胶质细胞中敲除STAT3已被证实在自然状态下以及慢性束缚模型的小鼠中均发挥抗抑郁的作用[44]，这些证据提示了JAK-STAT信号通路与抑郁的发生及发展密切相关。

当前抗抑郁药物治疗的疗效可能与调控JAK-STAT信号通路有关。临床证据表明，三环类抗抑郁药阿米替林治疗被证明可以降低海马中的JAK3磷酸化，改善炎症性肠病患者心理健康和生活质量[5]。由此可见，JAK-STAT信号通路在抑郁发生发展中具有重要作用。

4.2 阿尔兹海默症

JAK-STAT信号通路与阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）的发生发展密切相关，临床数据和全基因组关联研究表明，JAK-STAT信号在AD患者中发生改变[45]。例如，研究表明死后诊断的AD患者海马神经元中STAT3的激活形式显著减少[46]。JAK-STAT通路参与AD的分子机制可能与胆碱能传递相关，STAT3的激活具有诱导突触前胆碱能基因转录上调的作用，促进胆碱能神经传递[47]。Chiba[48]等人使用Aβ刺激海马神经元，会导致JAK2-STAT3通路的下调，减少胆碱乙酰转移酶的表达并导致M1型毒蕈碱乙酰胆碱受体脱敏，诱导空间工作记忆的显著丧失。此外，JAK-STAT通路还参与合成记忆功能相关的蛋白，激活STAT3可以增加突触前蛋白突触素的表达水平，提高NMDA受体亚型NR1、NR2A和突触后密度蛋白95 的基因表达水平[49]。总之，JAK-STAT信号会影响胆碱能传递以及可塑性蛋白合成等方面，进而影响AD的进程（图2）。

图2   JAK-STAT信号通路与抑郁症、阿尔兹海默症的相关性

5 讨论与展望

随着对JAK-STAT信号通路的研究，JAK-STAT信号通路在中枢神经系统内的功能将逐渐清晰。JAK-STAT家族蛋白在中枢神经系统内具有广泛性表达，并且其表达程度具有时空特异性，即在大脑的各区域以及胚胎发育的各阶段其表达程度具有差异性。在脑中JAK-STAT信号通路响应炎症因子、营养因子以及激素等水平变化，参与调控神经细胞增殖分化、细胞凋亡和神经炎症等过程，影响抑郁症和阿尔兹海默症等疾病的进程。

JAK激酶抑制剂在类风湿性关节炎、特应性皮炎等外周疾病中的治疗作用已经明确，但目前较少有临床实验评估JAK激酶抑制剂对中枢神经系统疾病的治疗作用，这可能是未来需要完善的方向。此外，较多的中枢神经系统疾病伴随着神经炎症的改变，JAK-STAT信号通路是否在其他中枢神经系统疾病中也扮演着重要的角色是值得考究的。

参考文献

[1]Xin P, Xu X, Deng C, et al. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases[J]. Int Immunopharmacol,2020(80):106210.

[2]Villarino A V, Kanno Y, O'shea J J. Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system[J]. Nat Immunol,2017,18(4):374-384.

[3]Di Benedetto P, Ruscitti P, Berardicurti O, et al. Blocking Jak/STAT signalling using tofacitinib inhibits angiogenesis in experimental arthritis[J]. Arthritis Res Ther, 2021,23(1):213.

[4]Hu X, Li J, Fu M, et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic[J]. Signal Transduct Target Ther, 021,6(1):402.

[5]Shariq A S, Brietzke E, Rosenblat J D, et al. Therapeutic potential of JAK/STAT pathway modulation in mood disorders[J]. Rev Neurosci,2018,30(1): -7.

[6]Yang X, Chung D, Cepko C L. Molecular cloning of the murine JAK1 protein tyrosine kinase and its expression in the mouse central nervous system[J]. J Neurosci,1993,13(7):3006-17.

[7]De-Fraja C, Conti L, Magrassi L, et al. Members of the JAK/STAT proteins are expressed and regulated during development in the mammalian forebrain[J]. J Neurosci Res,1998,54(3):320-30.

[8]Philips R L, Wang Y, Cheon H, et al. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do[J]. Cell,2022,185(21): 857-3876.

[9]Pérez-Sánchez G, Becerril-Villanueva E, Arreola R, et al. Inflammatory Profiles in Depressed Adolescents Treated with Fluoxetine: An 8-Week Follow-up Open Study[J]. Mediators Inflamm, 2018(2018):4074051.

[10]Suzuki S, Tanaka K, Suzuki N. Ambivalent aspects of interleukin-6 in cerebral ischemia: inflammatory versus neurotrophic aspects[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2009,29(3):464-79.

[11]Jin Y, Kang Y, Wang M, et al. Targeting polarized phenotype of microglia via IL6/JAK2/STAT3 signaling to reduce NSCLC brain metastasis[J]. Signal Transduct Target Ther,2022,7(1): 52.

[12]Sakuma K, Watanabe K, Totsuka T, et al. The reciprocal change of neurotrophin-4 and glial cell line-derived neurotrophic factor protein in the muscles, spinal cord and cerebellum of the dy mouse[J]. Acta Neuropathol,2002,104(5):482-92.

[13]Quan H, Wang Y, Li H, et al. Ciliary neurotrophic factor stimulates stem/progenitor Leydig cell proliferation but inhibits differentiation into its lineage in rats[J]. Andrology,2023(7):81.

[14]Ivashkiv L B. IFNγ: signalling, epigenetics and roles in immunity, metabolism, disease and cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Immunol,2018,18(9): 45-558.

[15]Mount M P, Lira A, Grimes D, et al. Involvement of interferon-gamma in microglial-mediated loss of dopaminergic neurons[J]. J Neurosci,2007,27(12):3328-37.

[16]Wang P, Loh K H, Wu M, et al. A leptin-BDNF pathway regulating sympathetic innervation of adipose tissue[J]. Nature,2020,583(7818):839-844.

[17]Nicolas C S, Amici M, Bortolotto Z A, et al. The role of JAK-STAT signaling within the CNS[J]. Jakstat,2013,2(1):e22925.

[18]Tremblay D, Dougherty M, Mascarenhas J, et al. Energy expenditure in myelofibrosis patients treated with a JAK1/2 inhibitor[J]. Front Endocrinol (Lausanne),2023(14):1141029.

[19]Liu D D, He J Q, Sinha R, et al. Purification and characterization of human neural stem and progenitor cells[J]. Cell,2023,186(6):1179-1194.

[20]Cattaneo E, De Fraja C, Conti L, et al. Activation of the JAK/STAT pathway leads to proliferation of ST14A central nervous system progenitor cells[J]. J Biol Chem,1996,271(38):23374-9.

[21]Nakanishi M, Niidome T, Matsuda S, et al. Microglia-derived interleukin-6 and leukaemia inhibitory factor promote astrocytic differentiation of neural stem/progenitor cells[J]. Eur J Neurosci,2007,25(3):649-58.

[22]Herrmann J E, Imura T, Song B, et al. STAT3 is a critical regulator of astrogliosis and scar formation after spinal cord injury[J]. J Neurosci,2008,28(28):7231-43.

[23]Kim Y H, Chung J I, Woo H G, et al. Differential regulation of proliferation and differentiation in neural precursor cells by the Jak pathway[J]. Stem Cells,2010,28(10):1816-28.

[24]Ming G L, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions[J]. Neuron,2011,70(4):687-702.

[25]Garza J C, Guo M, Zhang W, et al. Leptin increases adult hippocampal neurogenesis in vivo and in vitro[J]. J Biol Chem,2008,283(26):18238-47.

[26]Qiu J, Cafferty W B, Mcmahon S B, et al. Conditioning injury-induced spinal axon regeneration requires signal transducer and activator of transcription 3 activation[J]. J Neurosci,2005,25(7):1645-53.

[27]Dziennis S, Alkayed N J. Role of signal transducer and activator of transcription 3 in neuronal survival and regeneration[J]. Rev Neurosci,2008,19(4-5):341-61.

[28]Mäkelä J, Koivuniemi R, Korhonen L, et al. Interferon-gamma produced by microglia and the neuropeptide PACAP have opposite effects on the viability of neural progenitor cells[J]. PLoS One,2010,5(6):11091.

[29]Tsai S Y, Yang L Y, Wu C H, et al. Injury-induced Janus kinase/protein kinase C-dependent phosphorylation of growth-associated protein 43 and signal transducer and activator of transcription 3 for neurite growth in dorsal root ganglion[J]. J Neurosci Res,2007,85(2):321-31.

[30]Schwaiger F W, Hager G, Schmitt A B, et al. Peripheral but not central axotomy induces changes in Janus kinases (JAK) and signal transducers and activators of transcription (STAT)[J]. Eur J Neurosci,2000,12(4):1165-76.

[31]Leng F, Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here?[J]. Nat Rev Neurol,2021,17(3):157-172.

[32]Ransohoff R M, Brown M A. Innate immunity in the central nervous system[J]. J Clin Invest,2012,122(4):1164-71.

[33]Nabavi S M, Ahmed T, Nawaz M, et al. Targeting STATs in neuroinflammation: The road less traveled![J]. Pharmacol Res,2019(141):73-84.

[34]Wang L, Zhao D, Wang H, et al. FPS-ZM1 inhibits LPS-induced microglial inflammation by suppressing JAK/STAT signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol,2021(100):108117.

[35]Zhu H, Jian Z, Zhong Y, et al. Janus Kinase Inhibition Ameliorates Ischemic Stroke Injury and Neuroinflammation Through Reducing NLRP3 Inflammasome Activation via JAK2/STAT3 Pathway Inhibition[J]. Front Immunol,2021(12):714943.

[36]Sumi T, Harada K. Mechanism underlying hippocampal long-term potentiation and depression based on competition between endocytosis and exocytosis of AMPA receptors[J]. Sci Rep,2020,10(1):14711.

[37]Tancredi V, D'antuono M, Cafè C, et al. The inhibitory effects of interleukin-6 on synaptic plasticity in the rat hippocampus are associated with an inhibition of mitogen-activated protein kinase ERK[J]. J Neurochem,2000,75(2):634-43.

[38]Maher F O, Nolan Y, Lynch M A. Downregulation of IL-4-induced signalling in hippocampus contributes to deficits in LTP in the aged rat[J]. Neurobiol Aging,2005,26(5):717-28.

[39]Nicolas C S, Peineau S, Amici M, et al. The Jak/STAT pathway is involved in synaptic plasticity[J]. Neuron,2012,73(2):374-90.

[40]Lund I V, Hu Y, Raol Y H, et al. BDNF selectively regulates GABAA receptor transcription by activation of the JAK/STAT pathway[J]. Sci Signal,2008,1(41):9.

[41]Xu L, Rensing N, Yang X F, et al. Leptin inhibits 4-aminopyridine- and pentylenetetrazole-induced seizures and AMPAR-mediated synaptic transmission in rodents[J]. J Clin Invest,2008,118(1):272-80.

[42]Gulbins A, Grassmé H, Hoehn R, et al. Role of Janus-Kinases in Major Depressive Disorder[J]. Neurosignals,2016,24(1):71-80.

[43]Tian R H, Bai Y, Li J Y, et al. Reducing PRLR expression and JAK2 activity results in an increase in BDNF expression and inhibits the apoptosis of CA3 hippocampal neurons in a chronic mild stress model of depression[J]. Brain Res,2019(1725):146472.

[44]Kwon S H, Han J K, Choi M, et al. Dysfunction of Microglial STAT3 Alleviates Depressive Behavior via Neuron-Microglia Interactions[J]. Neuropsychopharmacology,2017,42(10):2072-2086.

[45]Nevado-Holgado A J, Ribe E, Thei L, et al. Genetic and Real-World Clinical Data, Combined with Empirical Validation, Nominate Jak-Stat Signaling as a Target for Alzheimer's Disease Therapeutic Development[J]. Cells,2019,8(5):22.

[46]Rusek M, Smith J, El-Khatib K, et al. The Role of the JAK/STAT Signaling Pathway in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease: New Potential Treatment Target[J]. Int J Mol Sci,2023,24(1):69.

[47]Cheema S S, Arumugam D, Murray S S, et al. Leukemia inhibitory factor maintains choline acetyltransferase expression in vivo[J]. Neuroreport,1998,9(3):363-6.

[48]Chiba T, Yamada M, Sasabe J, et al. Amyloid-beta causes memory impairment by disturbing the JAK2/STAT3 axis in hippocampal neurons[J]. Mol Psychiatry,2009,14(2):206-22.

[49]Chiba T, Yamada M, Aiso S. Targeting the JAK2/STAT3 axis in Alzheimer's disease[J]. Expert Opin Ther Targets,2009,13(10):1155-67.