分子靶向药物治疗肝癌的研究进展

摘要：肝细胞癌（HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一。近年来，研发出大量的治疗HCC的靶向药物，索拉非尼是首个正式应用于分子靶向治疗HCC的药物，自此开始，很多药物相继出现并在临床广泛应用，例如仑伐替尼等。同时，分子靶向治疗联合TACE、射频消融和免疫治疗治疗等其它治疗方式也获得了很大的进展。本文就主要的分子靶向治疗药物单用的疗效、副作用及分子靶向治疗联合其它治疗方式的疗效进行综述。

关键词：肝细胞癌；分子靶向治疗；联合治疗；疗效；不良反应

中图分类号：R735.7

Research Progress of Molecular Targeted Drug Therapy for Hepatocellular Carcinoma

Shuhui1 XU Ting1 HU Xiaoxiong2 (Corresponding author)

1. College of Chemical and Biological Engineering, Yichun University, Yichun 336000, China

2. Department of Infection, Yichun People's Hospital, Yichun 336000, Jiangxi, China

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the common malignant tumors in China. In recent years, targeted drugs for HCC have emerged, sorafenib opened the pioneer of molecular targeted therapy, and drugs such as lenvatinib, bevacizumab and regorafenib have emerged and are widely used in clinical practice. At the same time, other therapeutic modalities such as molecular targeted therapy combined with TACE, radiofrequency ablation and immunotherapy treatment have also gained great progress. In this paper, we review the efficacy and side effects of the major molecular targeted therapies alone and the efficacy of molecular targeted therapies in combination with other therapeutic modalities.

Keywords: hepatocellular carcinoma; molecular targeted therapy; combination therapy; efficacy; Adverse reaction

0 引言

流行病学调查显示[1-2]，国内恶性肿瘤中HCC是第四大常见恶性肿瘤 ，是癌症死因中第二大因素，严重影响到公众的身体健康。治疗HCC过程中，需要多学科知识参与，同时使用多种不同的治疗方案，在治疗过程中，使用的方法有很多，例如TACE、肝切除术、消融法以及全是抗肿瘤治疗等。在这之中，全身抗肿瘤治疗法包括以下四种：免疫治疗，中医药治疗，化疗以及分子靶向药物治疗[3]。

HCC 发病具有一定的隐蔽性，一把情况下当发现时，患者大多处于中晚期，失去最佳手术治疗时间，TACE等可有效的改善患者的临床症状，但是患者的预后效果以及生存周期较差，疗效欠佳。分子靶向治疗表现出较强的分子选择性，它能够以高效而有选择性的方式摧毁肿瘤细胞，从而降低对正常组织的损害，其优势在于不仅能够控制疾病的进展，延长患者的生存时间，同时可以将部分不可切除肝癌转化为可切除肝癌，在中晚期HCC的治疗过程中发挥重要的作用。索拉非尼是首个用于HCC全身抗肿瘤治疗的分子靶向药物，它为肝外播散和血管侵犯的 HCC 患者提供了更大范围的选择，延长了HCC患者的总生存期。最近几年，研究人员深入分析这一疾病的发病机制以及治疗靶点，同时研发出一系列新的临床治疗药物，例如仑伐替尼等，并在临床中广泛应用 [4]。同时，分子靶向药物治疗联合其它治疗，如TACE、免疫治疗、射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）等也获得很大的进展。本文就索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、贝伐珠单抗、瑞戈非尼和阿帕替尼单用的疗效及其副作用和靶向药物联合TACE、RFA、免疫治疗进行综述。索拉非尼是治疗的分子靶向药物。

1 肝癌发生的分子机制

HCC的发生过程具有一定的复杂性，存在多步骤分子变化的情况。对于HCC来说，其发生发展和很多因素紧密相连，主要有三个方面，一是基因突变，二是激活细胞信号通路，三是新生血管异常增生。这一疾病发生时，生长因子激活，细胞分裂途径持续活化以及PI3K/AKT/ mTOR通路等关键因子，在肝癌发展过程中起着至关重要的作用。同时，HCC发展过程中，还有很多影响因素，例如新生血管异常增生等，这些因素的作用也是不可忽视的。细胞生子因子和表面受体结合，通过上述信号通路，生长因子信号进入细胞核内，使基因转录调节功能充分体现出来，肿瘤细胞增殖作用显著，所以，上述分子形成逐渐发展为分子靶向治疗的潜在靶点[5]。

对于分子靶向药物来说，可以对肝癌细胞的转导过程产生抑制作用，致癌基因表达水平受到影响，加速癌细胞坏死速度，同时不会对正常细胞产生影响[6]。分子靶向药物分为血管生长因子通路抑制类药物、激酶抑制剂、EGF通路抑制类药物、肝细胞生长因子通路抑制类药物、mTOR通路抑制类药物和其他类型靶向药等。

2 分子靶向药物单用治疗

2.1 索拉非尼(Sorafenib)

在小分子多靶点激酶药物中，最具代表性的就是索拉非尼，它可以对丝裂原活性蛋白激酶通路等有效抑制，对肿瘤细胞生长有效控制，对肿瘤新生血管有效抑制[7]。有研究结果表明[8]，索拉非尼在肝癌细胞中的抗癌活性是基于抑制ATP产生、硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）表达和单不饱和脂肪酸合成来实现的。索拉非尼对于Child-Pugh B 级患者也是适用的，然而，对于Child-Pugh B 级患者而言，其与Child-Pugh A 级患者相比，后者的治疗效果更好 [9]。下表是索拉非尼在不同地区的临床试验结果，结果显示，对于无法通过手术切除的肝癌患者，该药物表现出明显的治疗效果，成功延长了患者的生存时间，索拉非尼成为标准的一线治疗方案。

表1 索拉菲尼临床试验

索拉非尼不良反应主要为轻度的手足皮肤反应(hand-foot skin reaction, HFSR)、高血压、腹泻、血小板减少、中性粒细胞减少、肢体乏力、皮疹。HFSR是索拉非尼最常见的不良反应[18]，大部分患者可以耐受。高血压的发生率为33.3％，腹泻的发生率为24.4％[19]。

3.2 仑伐替尼（lenvatinib）

口服酪氨酸激酶抑制剂中，最具代表性的就是仑伐替尼。它能够对肿瘤血管形成有效控制，此外，可以对内皮细胞有效控制，能够对血管内皮生长因子FGF通路有效抑制，能够致使血管生成和肿瘤生长相关因子活性降低[21]，从而发挥抗肿瘤效应。一项REFLECT试验研究结果显示，与索拉非尼的治疗效果相比，经仑伐替尼治疗后，HCC患者的无进展生存期、进展时间和客观缓解率优于索拉菲尼，为HCC的一线治疗提供了新的选择，且在价格上更便宜 [22]。在抑制靶点效果上，仑伐替尼的治疗效果也优于索拉非尼[23]。根据全球多中心3期随机试验[13]的REFLECT研究结果，在很多国家将其当成是治疗无法手术HCC患者的主要治疗方式。下表是不同地区临床应用仑伐替尼的情况，可以看出，它与索拉非尼相比，其中位总生存期要高一些，在临床中，将新的治疗方案提供给患者。

表2   仑伐替尼临床试验

高血压、腹泻、食欲/体重下降、HFSR和蛋白尿是与仑伐替尼治疗相关的最常见的不良反应[30]。有研究发现[31]，在仑伐替尼治疗期间发生高血压和高铁锶的患者比那些没有发生上述不良反应的患者存活时间明显更长，相反，食欲减退是不良的生存预后因素。

3.3 多纳非尼

多纳非尼属于口服的小分子抑制剂。多纳非尼具有多个靶点，所以，可以对很多的激酶有效控制。对于多纳非尼来说，它是以索拉菲尼为依托，不断改进而形成的。通过分析得出，多纳非尼不单可以对血管内皮生长因子受体有效抑制，同时还能够在Raf激酶中积极参与，对下游信号传导通路进行调节。对于多纳非尼来说，可以对多靶点阻断肝癌进展有效抑制，表现出强效的抗肿瘤效果。在我国，多纳非尼已经被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的非手术治疗的HCC患者[3]。有研究表明，多纳非尼和索拉非尼进行比较，它能够使肝癌晚期患者的中位生存时间增长，死亡风险降低超过15%；它与索拉非尼相比，两组中位PFS十分相近，然而，从安全性等方面来看，多纳非尼要好一些[32]。从价格来看，多纳非尼的性价比是最高的 [33]。多纳非尼是中国晚期HCC患者性价比最高、QALYs(Quality-adjusted life years)
最高、成本最低的治疗方法[33]。

对于多纳非尼来说，HFSR是其最突出的不良反应，其它不良反应包括谷草转氨酶增长和总胆红素表达水平增加、血小板表达水平降低以及腹泻的情况。

3.4 瑞戈非尼（regorafenib）

瑞戈非尼也是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与索拉非尼的不同之处在于，瑞戈非尼在索拉非尼的中心苯环上添加了一个独特的氟原子。体内及体外实验表明[34]，瑞戈非尼一方面抑制ERK/NF-κB信号通路和JAK/STAT3信号通路从而达到抗增殖、抗血管生成、抗转移的作用；另一方面可增强自然杀伤细胞（NK细胞）的抗肿瘤效应，激活增免疫监视功能，增强细胞毒作用。2016年一项随机、双盲、平行RESORCE试验表明[35]，瑞戈非尼可作为索拉非尼失败后HCC的第二选择。结合分析结果可以看出，瑞戈非尼中位生存期超过10个月，安慰剂中位生存期不足8个月，从评价生存期的角度看，前者可以使患者的总生存时间增加。瑞戈非尼在一线治疗中可以显著延缓肝癌进展，为肝癌的临床治疗提供了新的选择。

瑞戈非尼具有多种作用靶点，因此导致的药物不良反应呈多样化表现，涵盖范围广泛。这些不良反应包括但不限于手足皮肤反应、高血压、肝功能损害、蛋白尿、腹泻以及疲劳等，影响到全身多个系统[36]。HFSR是最普遍发生的不良事件，发生率为44.2%，其次是腹泻，发生率为36.0%，以及疲劳，发生率为29.1%。

3.5 贝伐珠单抗（bevacizumab）

在血管生长因子通路抑制类药物中，最具代表性的就是贝伐珠单抗。它属于单克隆IgG1抗体， 能够和VEGF结合起来，能够有效降低体内VEGF的表达水平。因此贝伐珠单抗可以使晚期HCC患者体内VEGF表达水平显著降低，并在一定程度上抑制肿瘤血管生成[37]。贝伐珠单抗常与阿特佐利珠单抗（以下简称“A+T”）联合应用，阿特佐利珠单抗是免疫抑制剂，抗程序性死亡配体1 （PD-L1），通过封锁免疫衰竭或抑制途径，诱导免疫系统对肿瘤抗原的慢性反应，重新激活抗肿瘤免疫反应。“A+T”联合治疗已经成为治疗晚期 HCC的新一线标准治疗方案[38]。在一项全球进行、开放标签的3期临床试验IMbrave中，对失去手术治疗机会的HCC患者开展了一项临床试验[39]，结合试验结果可以看出，索拉非尼治疗后，中位生存期超过4个月，“A+T”治疗后，中位生存期近7个月，有了显著增加；通过“A+T”联合治疗后，中位OS超过19个月，对于无法进行手术切除的患者，其OS有了明显提升。整体来说，联合治疗的临床治疗成效更显著，与索拉菲尼相比，其更适宜于治疗肝癌。

随着贝伐珠单抗在临床广泛应用，高血压、蛋白尿、出血、血栓形成、过敏反应、引起恶性肿瘤合并糖尿病患者血糖异常升高等一系列不良反应也逐渐暴露出来，甚至有治疗性死亡的相关报道[40]。

3.6 阿帕替尼（apatinib）

阿帕替尼是我国自主研发的药物，它有着通过多靶点抗肿瘤特点，在系统性抗癌治疗未成功或是晚期患者治疗时，其成效突出。结合临床试验结果可以看出，阿帕替尼和安慰剂组进行比较，前者能够使患者中位生存时间增加，死亡风险下降超过21%，疾病发展风险降低超过52%。

对于阿帕替尼来说，最主要的不良反应就是高血压症，白细胞下降。应用阿帕替尼治疗HCC患者时，一定要高度关注患者的不良反应，同时结合患者耐受情况，及时对药量进行有效调节[3]。

4 靶向治疗联合其它方式治疗

4.1 靶向治疗联合TACE

肝动脉化疗栓塞术(TACE) 是临床治疗中晚期肝癌较常用的一种姑息性手术，主要适用于 CNLC Ⅱb、Ⅲa 和部分Ⅲb 期的肝癌患者[42]。TACE的原理是在肿瘤供血动脉内置入导管，并将栓塞剂与化疗药通过导管注入病灶，使其中断肿瘤病变的血液供应，使肿瘤细胞发生坏死，从而延缓肝癌进展。该术式具有可重复、创伤小等优势。目前认为TACE可以延长生存时间的治疗[43]。但是，重复TACE可能会导致肝功能恶化，导致患者预后不良；此外，TACE增加肿瘤缺氧，导致缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)上调，进而上调VEGF和PDGF的表达，增加肿瘤血管生成[44]。

通过研究可以看出，TACE与索拉非尼均可以使失去手术治疗机会的HCC患者的生存期增加，并且两者联合治疗可以在一定程度上改善临床治疗效果。与单独TACE相比，索拉非尼联合TACE治疗在一定程度上降低HCC患者血清中纤维母细胞生长因子（bFGF）和VEGF表达水平，使促血管生成因子表达降低、阻止其与受体结合或阻断其作用来抑制血管生成[45]。有研究表明[44]，TACE与索拉非尼联合应用组，生存期超过25个月，TACE组生存期超过13个月，前者与后者相比，生存期显著增加。同时，和TACE进行比较，联合治疗能够使肝外扩散时间延长，TACE联合索拉非尼联合治疗方案显著减缓了HCC进展。

4.2 靶向治疗联合射频消融术

射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）是一种被广泛采用用于治疗HCC的微创疗法。它的优势在于手术操作简单易行，患者住院时间短，治疗效果确切，并且能够精确地控制消融范围。尤其适用于高龄患者、合并其他疾病、患有严重肝硬化，或肿瘤位于肝脏深层或中央位置的HCC患者[42]。射频消融治疗肝癌的原理是利用高频电流，局部组织温度升高，发生蛋白质变性，使得组织细胞发生不可逆的凝固性坏死，从而杀死肿瘤细胞[46]。一项对HCC BCLC B患者进行TACE和RFA的倾向分析显示[47]，RFA组患者的总生存期(3.83年)长于TACE组(2.76年)。证实RFA可作为治疗中期HCC的一种选择[48]。然而，肿瘤血管中温度相对较低的血流带走热量导致“热沉（Heat-sink）效应”，使射频消融导致的凝固性坏死的范围缩小，索拉菲尼可以通过减弱Heat-sink现象从而起到增强肝癌射频消融疗效的作用[49]。

有研究表明[50]，索拉非尼联合RFA治疗的复发率为56.7%，单用RFA治疗组复发率为87.5%；联合治疗组中位疾病进展时间（TTP）为17.0个月，RFA单用组TTP为6.1个月，差异具有统计学意义。单用RFA治疗组有83.3%的患者发生HFSR，46.7%患者发生腹泻，而联合组的不良事件最多为轻至中度。另一项研究表明[51]，索拉非尼联合RFA的1年生存率为60%，2年的生存率是35%，3年的生存率是26%，单独组1年生存率达到37%，单独组2年生存率为零。所以，索拉非尼与RFA联合，能够使患者复发率大大下降，生存期显著增加。

4.3 靶向治疗联合免疫治疗

最近几年，治疗肝癌最有效的方法之一是免疫治疗，它主要是对肿瘤表达进行辨别，以宿主免疫系统为依托，促进肿瘤细胞坏死。免疫检查点抑制剂可以阻断肿瘤细胞对细胞毒性T细胞的抑制作用，使细胞毒性T细胞保持活性，使肿瘤细胞坏死，从而恢复人体正常生理功能 [52]。虽然该方法在治疗上已经展现出很好的效果，但单独应用同样效果欠佳[53]。因此，靶向治疗联合免疫治疗的想法得以产生。

除了上文3.4介绍的贝伐珠单抗与atezolizumab联合应用具有治疗效益，派姆单抗与仑伐替尼联合应用也具有良好的抗肿瘤活性[54]。一项Ib期多中心开放标签的临床试验[55]共纳入104例患者，患者BCLC分期为B或C期，中位OS为22个月，中位PFS为9.3个月，67%的患者发生3级治疗相关不良事件。临床数据表明，仑伐替尼的免疫调节作用补充了派姆单抗的活性，从而增加了肿瘤对这种联合治疗的敏感性。

5 总结与展望

肝细胞癌的发病率要高，在国内恶性肿瘤中居于第四位，死亡率居于前两位。由于肝癌起病隐匿，诊断时多为中晚期，失去手术治疗机会，并且现有治疗手段效果不佳，严重威胁人民生命健康，给人类带来了巨大的经济和心理负担。传统疗法对于晚期HCC的治疗效果较为有限，因此探索新的诊疗方法具有较大的临床实践意义。目前，肿瘤治疗仍以综合治疗为主导，而要提高靶向治疗的效果，则需要在增加药物的靶向性、寻找最佳的剂量和疗程等方面进行深入研究。此外，我们还需充分挖掘靶向药物与其他治疗方法结合的潜力，发挥各种治疗手段的优势，实施全面治疗。我们坚信，随着对HCC基础研究和临床研究的不断深入，以及临床经验的积累，分子靶向治疗和联合治疗在HCC治疗中将迎来新的突破。

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