肠道菌群与精神分裂症相关性研究进展

摘要：肠道菌群是一个多元的微生态系统，在宿主中承担重要的作用。顾名思义，肠道菌群在肠道中发挥一定作用，能够促进食物的吸收和代谢。除此以外，还能够对免疫系统的发育产生影响并参与免疫系统抵抗外侵等过程。目前已有相关研究表明，肠道菌群参与肠道及中枢神经系统的调节，具有双向调节作用。其参与途径包含三大系统，神经系统、内分泌系统以及免疫系统。自闭症、帕金森病、抑郁及焦虑症、认知功能障碍等神经精神疾病均与肠道菌群相关。于此将肠道菌群与精神分裂症之间研究的相关性进展阐述如下。

关键词：肠道菌群；精神分裂症；研究进展

中图分类号：R749.3

Research progress on the correlation between intestinal flora and schizophrenia

ZHOU Guopei   LIU Yue   LIU Yilu   DU Lijian   DENG Kun

Nanchang Medical College, Jiangxi Nanchang 330052

Abstract: Gut microbiota is a diverse microecosystem that plays an important role in the host. As the name suggests, the gut flora plays a role in the gut, facilitating the absorption and metabolism of food. In addition, it can also affect the development of the immune system and participate in the process of immune system resistance to external invasion. At present, relevant studies have shown that intestinal flora is involved in the regulation of the intestinal tract and the central nervous system, and has a bidirectional regulation effect. It involves three major systems, the nervous system, the endocrine system and the immune system. Neuropsychiatric disorders such as autism, Parkinson's disease, depression and anxiety, and cognitive dysfunction are all associated with gut microbiota. The research progress of the correlation between intestinal flora and schizophrenia is described below.

Key words: intestinal flora, schizophrenia, research progress

肠道内富有多种多样的菌群，各菌群相互维持着肠道的平衡，保证人机体功能的正常。然肠道内各菌群比例出现失调，超过正常范围便会引起疾病。精神分裂症是基于思维、意识、行为以及认知等发生障碍和改变。越来越多的研究表明，肠道菌群参与神经。内分泌等中枢系统的双向调节，与精神分裂症等疾病息息相关。为此本文就肠道菌群与精神分裂症相关性研究进展进行综述。

1 肠道菌群概述

肠道中寄生着许多微生物，其种类多、数量大，统称为肠道菌群。依据数量的多少将其分为优势菌群和次要菌群。在宿主内，优势菌群的作用主要表现在生理方面，对于宿主生理及病理方面发挥着决定性作用；而次要菌群在宿主体内存在潜在致病作用。在肠道微生物中，细菌占有99%的比例，依据这些细菌存在的不同作用，将其分为三类，包括有益菌、有害菌以及中性菌。有益菌即是对宿主有益的一部分菌群，不仅能够促进肠道对于食物的消化吸收功能，同时能够抵抗有害物质，将肠道内有害的成分进行分解并阻止致病菌生长，维持肠道微生物的平衡。有害菌则是对宿主不利、存在危害的一部分菌群，在肠道中与有益菌共同维持肠道微生态系统的稳定，如肠道菌群失衡，有害菌数量异常增加，则将导致免疫功能出现紊乱。而中性菌其性质较为中立，对宿主发挥有益作用同时存在危害的可能性。若肠道菌群失衡，中性菌失控或转移到宿主其他部位则将导致疾病的发生。肠道菌群对与神经系统发育有重要作用的蛋白质、神经递质的生成、神经毒性物质的吸收都有很大的关联[1]。目前研究认为，高血压、糖尿病等代谢性疾病与肠道菌群出现紊乱、失衡密切相关，且肠道菌群的失调是导致焦虑、抑郁、认知功能较低等精神心理疾病的重要原因[2]。 

2 精神分裂症概述 

精神分裂症是重性精神病，其病因尚未明确，多发育青壮年。一旦患病对患者及家属的身心都会造成严重伤害，同时还要承担巨额的费用以及社会环境带来的压力。精神分裂症患者临床主要表现为思维、意志、行为以及认知功能障碍，研究表明，在一些列不同临床表现中，认知功能障碍是精神分裂症患者的主要表现形式。同时认知功能障碍这一临床表现与常规所说的阴性症状具有一定的相关性，主要体现在阴性症状越重的患者，其认知功能障碍也表现越明显。同时发现，精神分裂症发病的年龄与工作记忆也具有相关性，年龄越早，认知功能损害越明显[3]。目前，对精神分裂症的病因学说主要有多巴胺假说、谷氨酸假说、γ氨基丁酸功能异常假说、5-羟色氨功能异常假说、乙酰胆碱功能异常假说以及遗传因素。《黄帝内经》中精神病主要包括“癫”和“狂”两大类别。以重阴者颠，重阳者狂，其病机则为“痰迷心窍”和“血迷心包”。根据中医理论八纲辨证的内容，可将精神分裂症分为阳虚、阴虚、顽痰、热痰和血瘀等五种类型[4]。虽然病因未明确，但是众所周知，心理因素与外部不良环境均会对此疾病的发生发展造成影响。而研究表明肠道菌群的失调是导致心理疾病的重要原因，也是导致阿尔茨海默症、多发性硬化、帕金森病及精神分裂症等中枢神经系统疾病的重要原因[5]。 

3   肠道菌群与精神分裂症的相关性

3.1 肠道菌群与中枢神经系统

在肠道菌群与疾病的研究过程中，微生物-肠-脑轴这一概念被提出，其所阐述的即是肠道菌群可以通过自身会代谢产物影响机体，机体也可以通过神经、免疫和内分泌等途径监控、调节肠道菌群的变化[6]。已有研究表明，大脑调节功能作用与肠道菌群息息相关，不仅能对胃肠蠕动等肠道功能起调节作用，同时还能调节肠道菌群变化。肠道菌群稳态与宿主的情绪及精神状态具有一定关系，负面情绪及消极状态的刺激都会影响肠道菌群的变化。而肠道菌群也可通过神经、免疫等途径影响中枢神经系统的调节。其中迷走神经在这一调节中占有重要位置，在切断小鼠迷走神经的情况下，可以发现小鼠的肠道功能出现紊乱，肠道菌群失调；此后给小鼠喂养益生菌，情况仍未有变化，由此可见，在肠道菌群与中枢神经系统的调节机制中，迷走神经具有重要的联系作用。不仅如此，肠道菌群能够对肠道内分泌细胞激素的分泌产生影响，从而对宿主的生理行为起到调节作用；通过调节血液促炎细胞因子和抗炎细胞因子，改变大脑功能；通过代谢产物短链脂肪酸类，影响神经系统。因此，肠道菌群失调是导致抑郁症、焦虑症、精神分裂症等中枢神经系统型疾病的重要因素。 

3.2 肠道菌群与精神分裂症

精神分裂症的病因机制仍在研究当中，导致精神分裂症发病的因素也是多种多样，通过对精神分裂症的不断研究，目前提出了神经递质、神经发育等假说，在对炎性免疫方面的研究也不断有所增加。肠道菌群不仅能够通过调节中枢神经系统，从而影响神经的发育，同时能够调节免疫炎性反应。新生儿在母体中的时候，处于近乎无菌的环境当中，影响微生物建立的则是在出生后新生儿饮食状况、妊娠期和分娩方式。这些微生物又关系着大脑、神经的发育，一旦出现问题，则有可能导致精神疾病。在对精神分裂症患者的新鲜大便，测定其菌群的数量，结果发现：精神分裂症组拟杆菌数量增多，双歧杆菌数量减少，双歧杆菌/拟杆菌和乳酸杆菌/拟杆菌比值降低，同时证实了精神分裂症患者存在菌群比例失调，条件致病菌拟杆菌数量明显升高，益生菌双歧杆菌数量明显降低，两者处于失衡状态[7]。李永生等人在对老年首发未治疗精神分裂症患者肠道菌群变化的研究中，同样发现了其所研究的老年精神分裂症患者的肠道中，肠道菌群出现紊乱。比例失调等现象，证明肠道菌群在精神分裂症的发病中占有重要位置[8]。

研究中发现，肠道菌群的上调会导致炎性反应和免疫过程，同时代谢综合征的患病率会提高，肠道菌群可以通过调节短链脂肪酸，从而影响食物摄取、炎性反应调节或胰岛素信号传导。精神分裂症患者往往会出现体重增加的情况，这一现象的出现与其体内出现代谢异常存在一定的相关性，且精神分裂症患者需长期服用抗精神药物，这类药物长期使用对患者的血糖、血脂和体重均会产生一定程度的影响[9]。相关研究发现，肠道菌群的改变会使服有了奥氮平的大鼠全身炎性标志物的水平升高。提示抗精神病药物引起的代谢异常可能与肠道微生物变化介导的炎性反应有关[10]。

NMDA受体即N-甲基-D-天冬氨酸受体，在神经系统发育过程中发挥着重要的作用，如调节神经元的树突、轴突等。其功能的退化与精神分裂症有重要的关系，精神分裂症现在公认的主要病理之一就是NMDA受体的功能退化，NMDA受体能参与调控动物体的脑内突触形成进而影响学习记忆[11]。相关实验发现，在对小鼠注射NMDA受体拮抗剂后，小鼠开始出现精神分裂症相关症状；但在注射NMDA受体激动剂后，实验小鼠的精神分裂症状明显改善，其认知功能也在一定程度上有所提高。BDNF即脑源性神经营养因子，在中枢神经系统中主要存在与脑内合成蛋白中，对于神经元的存活、分化、生长发育有重要作用。董伟等在对精神分裂症患者的BDNF研究时发现精神分裂症患者治疗后血清BDNF浓度明显提升，其与认知功能呈正相关，治疗可以提升BDNF血清浓度进而改善精神分裂症的认知功能异常[12]。研究证明，造成精神分裂症患者出现认知缺陷重要的因素之一就是BDNF的表达发生了改变。肠道菌群是通过影响NMDA与BDNF的表达水平，参与对精神分裂症的调控。

一直以来，科学研究者始终坚持不懈、不断对精神分裂症做更加深入的研究，20世纪时，学者提出精神分裂症不仅仅表现为阳性和阴性症状，还存在另一种症状即认知功能障碍。认知功能出现障碍主要在注意力、记忆力和执行力方面体现。近来研究发现，认知功能障碍的精神分裂症患者，其体内炎性因子水平出现不同程度升高，两者之间存在一定相关性。随机选取首发未治疗的精神分裂症患者，测定其血清中炎性因子的水平，在与正常精神的人血清中的炎性因子水平对照的过程中，可以发现存在认知障碍的精神分裂症患者的炎性水平明显高于正常组，且炎性因子水平随着认知障碍程度的升高而升高[13]，认知功能障碍与炎性因子水平存在正相关性。Severance等的研究发现，精神分裂症患者血清中促炎细胞因子水平较高，急性发作时Th1/Th2比例升高，表现为全身炎症反应标志物水平升高，而且因子水平与病情严重程度存在相关性[14]。探讨首发精神分裂症患者的疗效与血清炎性因子变化的关系，用奥氮平治疗后的血清IL-1
、IL-6、IL-17
水平均出现了明显的较低，很好的证明了所谓的精神分裂症是一种“炎症性”病变的说法[15]。肠道菌群参与了先天免疫及适应性免疫，其变化会导致淋巴细胞和消化屏障出现变化，进而影响免疫系统。
许多研究表示，肠道菌群的失调是导致精神分裂症患者普遍存在低度炎症的重要因素。Benros等曾对82例精神分裂症患者做了尸检，其结果发现82例精神分裂症患者都存在胃肠道结构的损伤，有50%患有胃炎，88%患有肠炎，92%患有结肠炎[16]。肠道是最大的免疫器官，其中存在许多免疫细胞，在相关因素的诱导下，肠道会做出自身免疫应答。相关研究表示，肠道菌群对神经障碍与感染的的联系是由免疫分子所介导的，精神分裂症患者的TH17过多促发肠道出现错误的免疫应答[17]。可见肠道菌群与精神分裂症存在相关性有理可据，有意可推。肠道菌群可以作为新的治疗靶点进行研究。

3.3 通过调节肠道菌群对精神分裂症治疗

许多研究表示PCR可以引起动物行为异常，长期服用PCR会导致精神障碍，精神分裂症患者无论急性期还是慢性期，精神分裂症状均显著加重，PCR不仅能引起精神分裂症阳性症状，也能引起阴性症状[18]。在对PCR进一步的研究中发现，PCR能够使肠道菌群发生明显的改变，与学习记忆表型相关[19]。而抗生素能消除此种记忆缺陷，同时通过调节肠道菌群改善神经系统自身脱髓鞘疾病。目前抗精神分裂症药物大致可分为两大类,一类属于典型的抗精神病药物，又被称作第一代抗精神病药；一类属于非典型抗精神病药。又被称作第二代抗精神病药。此外,日本大冢制药公司研发的阿立哌唑
(aripiprazole)
具有调节多巴胺能、5-羟色胺能系统的作用,有时也称之为第三代抗精神病药物[20]。其中第二代抗精神病药物如奥氮平能,引起血糖、尿糖增高,加重已有糖尿病患者病情,甚至诱发酮症酸中毒[21]，与其引起肠道菌群的变化密切相关。

由此可见，肠道菌群与精神分裂症具有联系性，通过改变肠道菌群的组成能够对精神分裂症的治疗发挥一定作用。益生菌属于有益菌，其分类主要包括乳酸菌、
歧杆菌和革兰氏阳性球菌。精神分裂症患者常常伴有胃肠道的疾病以及异常的免疫反应，益生菌则能改善肠道菌群的平衡，调节胃肠道功能及防止异常的免疫功能。在帮助肠道菌群的构成恢复正常、阻止致病菌的生长以及维护肠粘膜的屏障作用的同时，还会在宿主免疫系统的调节过程中发挥重要作用[22]。同时，益生菌对改善焦虑、情绪等方面能够起到良好的作用已经的到多方面的证实，Arseneault-Bre´ard等的研究已经证明了益生菌能够减少心肌细胞的调亡，降低压力，改善焦虑和抑郁[23]。Michael Messaoudid等在对一种益生菌制剂（由helveus helveticus R0052和双歧杆菌R0175组成）的精神类药物做评估时发现，在大鼠和人类身上，都表现出对抗焦虑、情绪及抑郁有益的现象[24]。益生菌帮助维持肠道菌群的平衡，从而能够影响脑功能和行为，且免疫和神经分泌也是其对脑功能产生作用的途径[25]。而且益生菌还能对抗肥胖，对于长期服用奥氮平所引起的肠道菌群的紊乱也具有有效的调节作用，是对抗精神分裂症患者出现代谢障碍的新的研究方向。

4 总结

对于肠道菌群的研究已经有许多的发现，肠道菌群在诸多方面都承担着重要的责任，对人体的生理病理等反面都会有许多的影响，一旦出现紊乱失衡会导致多种疾病的出现。肠道菌群与精神分裂症的相关性研究已成为研究治疗精神分裂症的热门方向，其两者之间的相关性已是不言而喻。虽然精神分裂症的病因机制尚未明确，但精神分裂症患者普遍存在肠道菌群的的失调已经得到证实，且肠道菌群能够通过通过相应途径参与大脑及中枢神经系统的调节。通过改变肠道菌群结构，能够降低抑郁、焦虑等情绪，改善认知功能障碍，同时对于代谢障碍等疾病均有影响。研究肠道菌群对精神分裂症的影响以及作用关系，对于预防或者治疗精神分裂症都提供了新的思路和新的靶点。

参考文献

[1]李先强,张高兰,李慧芬,等.肠道菌群与老年性痴呆相关性研究进展[J].河南中医,2014,34(11):2280-2281.

[2]杨异卉,李玲,黄海丽,等.肠道菌群与疾病的关系[J].药学研究.2015,16(6):353-356.

[3]黄青,蔡璐,周琦,等.精神分裂症患者认知功能与精神症状相关性研究[J].中国健康心理学杂志,2011,19(6): 644-645.

[4]张良栋,徐声汉,顾牛范,等.精神分裂症中医分型的生理生化研究[M].中国学术期刊电子出版社,1994: 109-114.

[5]杨晓东,钱逸维,徐绍卿,等.肠道菌群与中枢神经系统疾病研究进展[J].中华神经科杂志,2016,49(7): 570-574.

[6]王文建,郑跃杰.肠道菌群与中枢神经系统相互作用及相关疾病[J].中国微生态学杂志,2016,28(2):240-245.

[7]申变红,陶云海,朱春燕.肠道菌群比例在精神分裂症发病中的作用及其与炎症因子的关系[J].中华全科医学,2018,16(2):279-278.

[8]李永生,陈家强,卢燕金,等.老年首发未经治疗精神分裂症患者肠道菌群的变化[J].国际检验医学杂志,2017,38(6):808-809.

[9]袁梅,吴农艳,王俊龙,等.老年精神分裂症齐拉西酮与奥氮平治疗疗效及对血糖､血脂水平的影响[J].国际精神病学杂志,2015,42(2):29-32.

[10]陈怡怀,彭正午,白洁,等.肠道微生物与严重精神疾病的研究进展[J].神经疾病与精神卫生,2017,17(7): 508-513.

[11]邹超杰,程宇琪.肠道微生物在精神分裂症中的研究进展[J].医学信息,2018,31(2):29-32.

[12]董伟,顾卫霞,唐小伟,等.精神分裂症患者治疗前后血清脑源性神经营养因子浓度和认知功能的变化及其相关性[J].医学临床研究｡2018,2:216-218.

[13]张国荣,周桂兰.精神分裂症炎性因子水平与认知功能障碍的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志,2015,18(13):50-52.

[14]Severance EG,Gressitt KT,Stalling CR,et al.Discordant patterns of bacterial translocation markers and implications for innate immune imbalances in schizophrenia[J].Schizophr Res,2013,148(1/3): 130-137.

[15]马骏,孙梦夕,张琳,等.首发净胜分裂症患者治疗效果与血清炎性因子水平变化关系研究[J].新乡医学院学报,2017,34(2):113-116.

[16]Benros ME,Mortensen PB,Eaton WW.Autoimmune diseases and infections as risk factors for schizophrenia[J].Ann NY Acad Sci,2012,1265:56-66.

[17]邵红敏,张玖龙.肠道菌群与精神分裂症[J].神经疾病与精神卫生,2016,16(3);368-370.

[18]臧德馨,罗小年,刘铁榜.苯环己哌啶与精神分裂症[J].临床精神医学杂志,1995,5(1):44-46.

[19]JB Pyndt,L Krych,TB Pedersent,et al.Investigating the longterm effect of subchronic phencyclidine-treatment on novel object recognition and the association between the gut microbiot and behavior in the animal model of schizophrenia[J].Physiology&Behavior ,2015,141(1):32-39.

[20]杨飞瀑,何洋,王震,等.抗精神分裂症药物研究进展[J].药学学报,2016,51(12):1809-1821.

[21]荆凡波,孙术红,郝晓佳,等.精神分裂症的药物治疗概况及进展[J].齐鲁药事,2011,30(9):536-538.

[22]莫睿,孙玉发,杨云生.肠道微生物与神经变性疾病[J].中医内科杂志｡2017,56(7):523-525.

[23]Arseneault-Bre´ard, Isabelle Rondeau, Gilbert K,et al. Combination of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 reduces post-myocardial infarction depression symptoms and restores intestinal permeability in a rat model. Brit J Nutr, 2012, 107: 1793–1799.

[24]Messaoudi M,Lalonde R,Violle N,et al.Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Brit J Nutr, 2011,105:755-764.

[25]罗佳,金峰.肠道菌群影响宿主行为的研究进展[J].科学通报,2014,59(22):2169-2190.