急性冠脉综合征与炎症的相关性研究进展

摘要：急性冠脉综合征（ACS）是不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块破裂出血，导致完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组急性心肌缺血所引起的临床综合征。ACS以发病急、病情变化快和死亡率高为特点，故对ACS患者的早期诊断以及预后评估尤为重要。炎症对动脉粥样硬化血栓形成和ACS的发病机制起重要作用，目前的研究发现，许多炎症指标与ACS患者的预后密切相关，一些炎症相关指标或许能为ACS患者的病情评估及治疗提供方向和帮助。现结合最新研究成果，主要针对 ACS发病机制及预后与炎症的相关性研究进展进行综述。

关键词：急性冠脉综合征；炎症；预后

中图分类号：R541

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）简称冠心病，是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔内狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。临床工作中通常分为稳定性冠心病和急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）。ACS是冠心病中最严重的临床类型，包括非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死，以及不稳定性心绞痛[1-2]。ACS以发病急、病情变化快和死亡率高为特点，故对ACS患者的早期诊断以及预后评估尤为重要。越来越多的研究研究[3-4]表明，动脉粥样硬化与免疫炎症密切相关，可视为一种慢性炎症过程，而一些炎症因子能够预测ACS患者的预后。

1 ACS的机制概述

急性冠脉综合征（ACS）的病理生理学正在不断研究中，现在已经人们普遍认识到动脉粥样硬化不仅是由于动脉壁内脂质积聚引起的，而且是一种对血管损伤的慢性炎症性疾病。动脉粥样硬化的概念已经发展并产生炎症假说。炎症对动脉粥样硬化血栓形成和冠心病（CHD）的发病机制起重要作用，包括急性冠脉综合征（ACS）,免疫和炎症功能障碍已在 ACS 的发病机制中得到指证[5]。动脉粥样硬化是由动脉壁内皮损伤或低密度脂蛋白（LDL）的积累引起的，这些脂蛋白通常容易氧化或修饰。这些修饰或氧化的低密度脂蛋白，以及由小内皮损伤引起的低度炎症，会引发先天性和适应性免疫反应[6]。先天免疫和适应性免疫都调节动脉粥样硬化的进展、斑块稳定性和血栓形成。促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化免疫网络的不平衡促进斑块从稳定状态转变为不稳定状态，并导致急性冠状动脉事件的发生。近年来，用炎症标志物或指数量化的全身炎症已经在各种心血管疾病（包括心力衰竭（HF），急性冠脉综合征（ACS）等）的情况下进行了广泛的研究[7]。

2 高灵敏度 C 反应蛋白 （hsCRP）与心血管疾病

高灵敏度 C 反应蛋白 （hsCRP） 是目前公认的炎性标志物，研究发现，其与动脉粥样硬化密切相关[8]。高水平的 hsCRP 与急性冠脉综合征 （ACS） 的不良 CV 结局有关， hsCRP 在动脉粥样硬化斑块的发生和发展中的积极作用。hsCRP逐渐被认为是与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）一样的真正CV危险因素[9]。

2.1 hsCRP水平与ACS的MACE和出血风险

Nanchen D等[10]为评估了ACS与hsCRP水平相关的主要心血管不良事件（MACE）和出血的风险，对1864名ACS患者进行了前瞻性队列研究。测定入院时的HsCRP水平，出院一年后评估MACE和出血事件。计算多变量调整Cox比例风险，包括年龄、性别、从症状发作到抽血的时间、体重指数、当前吸烟、高血压、糖尿病、既往心血管疾病、炎症性疾病史、低密度脂蛋白胆固醇水平、ACS类型、左心室射血分数和GRACE1.0风险评分。
在一年的随访中，151名（8.1%）患者患有MACE。与hsCRP低于2mg/l的患者相比，hsCRP水平在2-5mg/l之间的患者发生MACE的风险更高，多变量校正风险比（HR）为1.63（95%置信区间（CI）0.93-2.84），HR水平在5-10mg/l之间的患者中，HR为2.80（95%CI 1.58-4.96）。 在水平高于10mg/l的患者中，HR为2.23（95%CI 1.28-3.88）。四组之间的出血风险没有差异。表明心肌梗死急性期的全身炎症是心血管事件的独立预测指标，但不是出血的独立预测指标。

2.2 hsCRP协同HbA1c预测ACS患者PCI术后心血管事件

研究表明，炎症状态与患者的HbA1c水平呈正相关[11-12]，炎症是动脉粥样硬化的直接和全过程参与者。HbA1c可能对心血管事件有一定预测的能力。Li Y等[13]检验了高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）调节接受PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者HbA1c相关心血管事件的假设。hsCRP可能会影响PCI后ACS患者HbA1c与心血管事件风险之间的关系。研究表明，当仅使用HbA1c作为心血管风险的预测因子时，心血管事件的风险可能被低估了。HbA1c在hsCRP作为心血管事件预测因子所代表的炎症状态不存在或水平较低的情况下具有更好的预测价值。

3 SII与ACS患者预后

3.1 SII与NSTEMI患者PCI术后血栓负荷

Özkan U等[14]调查了接受冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的全身免疫炎症指数（SII）与冠状动脉血栓负荷之间的关联。选取了389名诊断为非 ST 段抬高型心肌梗死的患者。冠状动脉血栓负荷根据TIMI（心肌梗死溶栓）血栓分级量表，患者分为2组：TIMI血栓0-1级组（n=209，男性157人）和TIMI血栓2-6级组（n=180，男性118人）。比较两组人口统计学、血管造影病变图像、冠状动脉血栓负荷、临床危险因素、实验室参数和SII评分。得出血栓负担高的患者组中性粒细胞计数、白细胞计数、血小板计数和全身免疫炎症指数（SII）较高（p
< 0.001）。受试者工作特征（ROC）曲线分析表明，在临界值为1103时，SII值在检测高冠状动脉血栓负荷方面表现出74.4%的敏感性和74.6%的特异性。入院时的SII水平与高冠状动脉血栓伴非 ST 段抬高型心肌梗死独立相关。

3.2 SII与ACS患者急性支架血栓形成

急性支架血栓形成 （AST） 与PCI术后的ACS患者发病率和死亡率有关。Akboga MK等[15]回顾性纳入了2077例连续接受PCI的ACS患者。AST （+）组血小板、白细胞和中性粒细胞计数以及SII、CRP和峰值心肌肌钙蛋白I（cTnI）值显著较高，而AST （+）组淋巴细胞计数和白蛋白值显著低于AST（-）组（P < .05）。SYNTAX 评分与 SII （r = .429， P < .001） 和 CRP （r = .402， P < .001） 呈显著正相关。多因素logistic回归分析显示，SII和CAR以及年龄、糖尿病、支架长度和峰值cTnI是AST和高SYNTAX评分的独立预测因子。SII是简单，相对便宜且可靠的炎症生物标志物[16]，可以预测ACS中的AST。

4 SIRI与ACS患者PCI术后预后独立相关

全身炎症反应指数（SIRI）是主要心血管不良事件（MACE） 的独立危险因素，可为接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的 ACS 患者预后提供信息，SIRI是接受PCI治疗的ACS患者不良结局的强而独立的危险因素，较高的 SIRI 与更严重的疾病状态相关，SIRI可以增加GRACE风险评分的预后价值[17]。Li Q等[18]评估了急性冠脉综合征（ACS）患者5种基于淋巴细胞的炎症指标（血小板-淋巴细胞比[PLR]、中性粒细胞-淋巴细胞比[NLR]、单核细胞-淋巴细胞比[MLR]、全身免疫炎症指数[SII]和系统炎症反应指数[SIRI]）的预后价值。在接受PCI的ACS患者中，基于淋巴细胞的炎症指数与MACE显着且独立相关。SIRI在预测MACE方面优于其他四个指数，SIRI与GRACE风险评分的结合可以更准确地预测MACE。

5 AISI、NLRP与PCI术后的ACS患者MACE风险相关

Fan W等[19]为阐明全身炎症总指数（AISI）和中性粒细胞与淋巴细胞*血小板比值（NLRP）对接受PCI的ACS患者的预测价值。选取了2016年1月至2018年12月共1558例接受PCI的ACS患者入组。采用受试者-操作特征曲线计算预测主要心血管不良事件（MACE）的AISI、NLRP、全身免疫炎症指数、衍生中性粒细胞与淋巴细胞比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板淋巴细胞比值和单核细胞与淋巴细胞比值临界值，用于预测主要心血管不良事件（MACE），并采用Spearman检验分析这些指标之间的相关性。Kaplan-Meier曲线和Cox回归模型用于生存分析，终点为MACE，其中包括随访期间严重心力衰竭的全因死亡率和再住院。Kaplan-Meier曲线显示，较高的AISI和NLRP值与较高的MACE风险相关（均P<.001）。根据性别、年龄、吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病、卒中史和心力衰竭，AISI、NLRP和ACS预后在各亚组中的相关性是稳定的（P>0.05）。增加AISI、NLRP的三分位数显着增加了MACE风险（趋势<为P.05）。AISI、 NLRP 可能是识别 PCI 后高危 ACS 患者的合适实验室标志物。

6 NLR与ACS

白细胞和白细胞比率被认为是预测ACS存在和严重程度的炎症标志物。Shumilah AM等[20]研究发现，NLR是一种简单，广泛可用且廉价的炎症标志物，可以作为诊断ACS的辅助生物标志物，在人群中临界值为2.9。ACS患者的总白细胞，中性粒细胞和单核细胞计数更高，而淋巴细胞低于健康对照组。ACS患者白细胞、中性粒细胞和单核细胞总数增加可能是由于动脉粥样硬化期间的炎症反应，淋巴细胞减少的可能原因包括应激引起的类固醇水平升高导致的生成减少，以及炎症增加引发细胞凋亡增加，从而导致NLR标志物升高[21-22]。NLR是两种不同但平衡的免疫途径的综合反映，比单独的中性粒细胞或淋巴细胞更能预测ACS的炎症[23-24]。

7 MHR与ACS患者MACE

单核细胞与高密度脂蛋白比值 （MHR） 已被用于预测急性冠脉综合征 （ACS） 患者的不良临床结局。MHR 升高与 ACS 患者 MACE 风险增加和全因死亡率独立相关。MHR 可作为 ACS 预后的潜在预后指标[25]。单核细胞与高密度脂蛋白比（MHR）是一种新标志物，与STEMI患者的主要不良心血管结局有关。Villanueva DLE等[26]为探究MHR与接受初次经皮冠状动脉介入治疗的STEMI患者死亡率和主要不良心血管事件（MACEs）之间的关联，将2793名STEMI患者纳入研究，借用MEDLINE、Clinical Key、Science Direct、Scopus和Cochrane对照试验中央注册库数据库，
结果表明在接受原发性PCI的STEMI患者中，高入院MHR与院内死亡率显著升高[RR 4.71，（95%CI 2.36至9.39，p <0.00001]和院内MACE [RR 1.90，（95%CI 1.44至2.50），p <0.00001]相关。在长期死亡率或MACE中未观察到这种显着关联。
在接受原发性 PCI 的 STEMI 患者中，高入院率 MHR 与较高的院内死亡率和 MACE 相关。这种新型标记物可用作廉价且易于获得的风险分层工具。

8 炎症参数与NSTE-ACS死亡率

炎症参数可以预测冠状动脉疾病的严重程度并预测长期死亡率。Guclu K等[27]比较了炎症参数在预测非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者长期死亡率方面的预后价值。该研究选取了170名NSTE-ACS患者。测定总抗氧化状态（TAS）、总氧化剂状态（TOS）。总抗氧化状态和TOS变量是死亡率的重要独立预测因子。当将 1.17 值作为 TAS 值的截止点时，针对该值计算的敏感性 （70.0%） 和特异性 （77.39%） 值表明 TAS 变量对死亡率具有预测值。

9 脂质氧化诱导炎症与ACS的发生率及预后

研究表明，脂质过氧化可能通过诱导炎症、细胞凋亡和新生血管形成而导致斑块不稳定，这些氧化脂质可能对ACS具有预后价值[28]。例如，apo B-100脂蛋白（OxPL / apoB）上较高水平的氧化磷脂预测心血管事件，独立于传统危险因素。Caligiuri, S.P等[29]的一项横断面研究表明，脂氧化物的水平，即8，9-二HETrE和16-HETE，分别与心脑血管事件显着相关。他们发现，8，9-DiHETrE浓度每增加1 nmol / L，ACS的几率就会增加454倍。

10 细胞因子与ACS

不同类别的细胞因子（白细胞介素[IL]-1家族，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）家族，趋化因子，脂肪因子，干扰素）与导致动脉粥样硬化斑块不稳定的整个过程有关，因此导致心肌梗死的发生。特别是IL-1和TNF-α家族参与炎症细胞积累，脆弱斑块形成，血小板聚集，心肌细胞凋亡和心肌梗死后的不良重塑。几种细胞因子如IL-6、脂联素、干扰素-γ在ACS患者中具有显著的预后价值[30]。
了解伴随每个细胞因子-细胞因子受体相互作用的独特特征可以阐明斑块不稳定所涉及的信号通路，能指示未来改善ACS患者心血管预后的治疗策略。Paula da Silva MV等[31]的数据表明 ACS 患者存在促炎特征，UA 患者的 TIMI 评分与炎症生物标志物 IL-6、IL-1β 以及 STEMI 患者的 TIMI 评分与 IL-1β 呈正相关。将炎症生物标志物与TIMI风险评分相结合可以更好地了解ACS所涉及的过程。

11 IL-37对ACS患者的益处研究

白细胞介素-37（IL-37）抑制促炎趋化因子和细胞因子的产生，并作为先天性和适应性免疫的天然抑制剂。J. Li, Y. Zhai等[32]对小鼠模型的研究表明，IL-37减轻了心脏重塑和心肌缺血/再灌注损伤。值得注意的是，Zhu R等[33]的临床研究表明，IL-37升高，对ACS患者起有益作用。此外，树突状细胞（DC）协调免疫和耐受性，耐受性DCs（tDC）的特征在于免疫抑制细胞因子的分泌更多。正如预期的那样，IL-37处理的DC具有耐受性。因此，推测IL-37或IL-37处理的DC是ACS的一种新的治疗可能。

12 C1q/TNF 相关蛋白 （CTRP）与ACS

C1q/TNF 相关蛋白 （CTRP） 与冠状动脉疾病 （CAD） 之间存在深刻关联，Liu Y等[34]研究了CTRP4在急性冠脉综合征（ACS）中的作用。
CTRP4与ACS相关，此外，CTRP4浓度是预测ACS的独立因素。CTRP4在ACS中的潜在重要意义可能为理解炎症与ACS之间的联系提供新的见解。Kumrić M等[35]做过一项横断面研究，旨在调查CTRP家族与ACS之间的关联。
CTRP1和CTRP5被确定为独立的ACS危险因素，而CTRP2，CTRP3，CTRP9，CTRP12，CTRP13和CTRP15是ACS的独立保护因素。CTRP家族，特别是CTRP1和CTRP3可能是ACS的新型潜在临床生物标志物。

13 展望

目前ACS的病理生理学机制仍在进一步研究中，动脉粥样硬化的炎症机制也逐渐被人们认可，随着对炎症研究的深入，能评估整体炎症程度的系统性炎症指标越来越多，许多炎症指标在ACS患者的病情评估和预后方面有重要的临床价值，一些血液学炎症指标测量便捷，费用低廉，结果相对稳定，可行性及重复性好，应用前景广泛，可为冠心病及心血管疾病的发展，提供新的思路和方向。

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