rTMS联合舍曲林治疗对强迫症的认知功能影响

摘要：目的：探讨眶额叶皮质低频重复经颅磁刺激（rTMS)联合舍曲林治疗对强迫症患者认知功能的影响。方法： 本研究以浙江省江山市第四人民医院住院患者为研究对象，于2019年5月-2023年5月间收治的强迫症病人60例，并将其分成两组，即30名和30名。实验组与对照组在单纯药物治疗的基础上加用低频 rTMS治疗眶额叶区8周，而对照组则在单纯药物治疗的同时加用眶额叶区的低频 rTMS进行干预。疗效评估应用耶鲁-布朗强制量表（Yolu-Brown Compression Scale,Y-BOCS）评价基线后2、4、8周末对患者强迫症状进行评定，并应用威斯康辛量表（WCST）对其认知能力进行评价。结果：Y-BOCS评分和 WCST分级测试基线时比较，两组间差异均无显著性意义（P>0.05）。本研究通过Y-BOCS量表对两组病人进行了Y-BOCS评分的对比，结果显示：基线后，实验组病人的Y-BOCS得分、强迫思考因子均较基线降低，且有显著性差异。在治疗第8周，与基线相比，实验组和对照组的Y-BOCS评分（F=2865.330, P<0.01）、强迫思维因子分（F=956.071, P<0.01）、强迫行为因子分（F=419.306, P<0.01）均较基线显著降低，具有显著性（P<0.01）。两组的基线及治疗第8周的 WCST分级进行了对比，发现在治疗第8周时，观察组的虚假反应次数明显少于对照组，具有显著性（t=-1.982, P=0.048)，观察组的随机错误数在治疗8周末的时候明显低于对照组，两者之间存在着显著的差别（t=-2.448, P=0.017)，而观察组在治疗8周末的分组数明显高于对照组（t=1.896, P=0.039）。结论：眶额叶区低频rTMS刺激联合盐酸舍曲林治疗可有效改善强迫症症状和认知功能，安全性高，不良反应少，值得临床推广应用。

关键词：强迫症；rTMS；认知功能；舍曲林；威斯康辛卡片

中图分类号：R749.7

强迫症是一种反复出现的，难以控制的思维和行为为主要临床特征的精神科疾病，除了反复出现的强迫症状，还伴随焦虑、抑郁和不同程度的认知功能受损，极大的增加了治疗难以。据研究统计显示强迫症的终身患病率为3.5%，严重影响患者的社会功能和主管幸福感[1-3]。目前临床上针对强迫症循证医学一线治疗手段主要由药物治疗和认知行为治疗，对强迫症部分症状得到改善，但对强迫症的认知功能改善效果甚微。随着国内外对强迫症神经生物学的深入研究[4]，rTMS用于强迫症治疗逐渐被临床认可，自Greenberg等[5]学者在1997年首次将rTMS应用于强迫症的治疗，大量国内外学者也开展不同治疗靶点的rTMS技术应用于强迫症的治疗[6-7]，并取得了不同程度的效果。本文就眶额叶区低频重复经颅磁刺激联合舍曲林对强迫症的认知功能影响进行研究，并报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2019年5月至2023年5月浙江省江山市第四医院收治的强迫症患者60例，用随机数字排列方法分为观察组和对照组，每组30例。记录两组患者的人口学资料，药物使用情况，rTMS治疗参数，量表评分及威斯康辛卡片测试结果等相关信息。

1.2纳入和排除标准

纳入标准：①所有患者符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版中强迫症的诊断标准［8］年龄≧18岁；②耶鲁-布朗强迫量表（Yale-Brown obsessive compulsive scale，Y-BOCS）评分≥16分；③既往不规律药物治疗，停药在8周以上；④从未接受rTMS治疗者；排除标准：①明确诊断脑器质性疾病及合并其它躯体重大疾病者；②合并重性神经精神疾病者；③有rTMS治疗禁忌者④明显有认知功能障碍者。所有均自愿接受本研究，签署知情同意书。

1.3方法

两组患者均接受100-200mg/天弹性剂量的舍曲林（乐元）治疗，初始滴定剂量从25mg/天开始，2周内逐渐增加剂量，最大不超过200mg/天。观察组在药物治疗基础上给予真性rTMS治疗，刺激部位为眶额叶区，定位采用国际脑电10-20系统中OFC点[9]，设置刺激频率1赫兹（HZ），刺激强度80-100%运动阈值，总序列数为1800/天，5次/周，连续4周。对照组给予同部位的假性刺激，线圈与头颅垂直放置，刺激频率、强度和总序列数与观察组相同。经颅磁刺激仪器采用武汉奥赛福医疗科技有限公司生产的磁刺激仪，型号为OSF-6，输出功率：0～100HZ,脉冲宽度：340μs±20μs。

1.4评估指标

采用Y-BOCS量表评估分别在基线、2周末、4周末、8周末评估两组患者的强迫症状改善和疗效。采用威斯康辛卡片（WCST）分类测验评估两组患者认知功能水平。分别在基线和治疗8周末时进行测试并记录两组患者执行时的总反应数、正确反应数、错误应答数、持续错误数、完成分类数。

1.5统计分析

所得数据通过 SPSS19.0进行统计学处理。计量资料以（±s）表示，计数资料以频数（%）表示，使用独立样本 t检验对两组治疗前的认知功能状况进行了对比，并对两组病人的Y-BOCS评分进行了重复测定，以 P<0.05为有显著的差别。

2结果

2.1两组患者一般情况分析

观察组患者年龄在18-38岁之间，平均年龄（25.600±5.321）岁，其中男性14人，女性16人，受教育年限（15.133±1.795）年，总病程（27.200±8.531）月。对照组患者年龄在19-38岁之间，平均年龄（26.267±5.872）岁，其中男性15人，女性15人，受教育年限（14.100±2.759）年，总病程（26.567±9.737）月。两组患者年龄，受教育年限，病程比较无统计学差异，具有可比性（见表1）。

表1两组患者一般情况比较

2.2 两组患者疗效比较

两组患者Y-BOCS量表评分比较，治疗2周末时观察组患者Y-BOCS量表强迫思维因子分较对照组低，差异有统计学意义（F=4.915,P=0.031）。与基线比较，观察组患者治疗8周末Y-BOCS总分（F=137.849,P＜0.01），强迫思维因子分(F=852.633,P＜0.01)及强迫行为因子分(F=434.689，P＜0.01)均较基线时明显下降，差异有统计学意义。观察组患者治疗8周末时与基线比较Y-BOCS总分（F=2865.330,P＜0.01）、强迫思维因子分(F=956.071,P＜0.01)及强迫行为因子分(F=419.306，P＜0.01)均较基线时明显下降，差异有统计学意义。时间×组的交互作用中观察组患者在Y-BOCS总分（F=34.499,P＜0.01）、强迫思维因子分(F=19.341,P＜0.01)、强迫行为因子分(F=8.864，P＜0.01)较分值低，差异有统计学意义（见表2）。

表2 两组患者疗Y-BOCS评分比较

a两组患者所有时间点的Y-BOCS评分比较

b观察组基线和治疗8周末Y-BOCS评分比较

c对照组基线和治疗8周末Y-BOCS评分比较

2.3两组患者威斯康辛卡片比较

对两组患者威斯康辛卡片测验指标进行比较，结果显示错误反应数观察组患者较对照组患者在治疗8周末时更低，差异有统计学意义（t=-1.982，P=0.048），

观察组患者随机错误数在治疗8周末较对照组患者低，差异有统计学意义（t=-2.448，P=0.017），观察组患者治疗8周末分类较对照组患者分值高，差异有统计学意义（t=1.896，P=0.039）。

表3 两组患者威斯康辛卡片比较

3讨论

强迫症是一种容易反复发作的疾病，目前对强迫症的发病机制研究尚不明确， 可能与生物、心理、社会多重因素相关。强迫症患者往往伴随焦虑，以及由焦虑情绪诱发的强迫行为和思维，其一线推荐药物以5-羟色胺载摄取抑制剂（SSRI）治疗为主，舍曲林是其中之一。舍曲林是一种具有5-羟色胺再摄取抑制、多巴胺再摄取抑制和sigma1受体结合的作用的SSRI类药物，可以改善精力，注意力和动力[10]。SHUHUI等[11]研究发现,舍曲林可改善强迫、焦虑和抑郁症状及其相关的认知功能障碍，本研究结果发现两组患者治疗前后比较Y-BOCS量表分均较基线时明显下降，这和WEISSBERGER等[12]的研究结果一致，提示舍曲林对强迫症的症状改善疗效肯定。

近年来，随着国内外对强迫症的神经生物学深入研究，有学者提出皮质-纹状体-丘脑-皮质(cortical-striatum-thalamic-cortical，CSTC)环路参与强迫症的病理形成机制[13]。CSTC环路主要涉及脑区位眶额叶、颞叶、纹状体、丘脑、边缘系统等区域功能障碍有关。Robbins等[14]的研究明确指出眶额皮层CSTC环路参与强迫症发病机制。我国李诺川等[15]在对强迫症的神经影像学的研究中发现强迫症患者大脑左侧岛叶、壳核、额中回、中央前回、顶上小叶和右侧顶下小叶处体积减小。多项研究及meta分析提示rTMS用于强迫症疗效确切，刺激靶点以背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）和辅助运动区（supplementary motor area, SMA）或辅助运动前区（presupplementary motor area, Pre-SMA)的研究证据居多[16-18]，而以眶额叶皮质（orbitofrontal cortex, OFC）作为刺激靶点的研究较少。WCST分类测验反映被试的抽象概况能力、工作记忆以及认过程中的转移能力。本研究采用OFC为刺激靶点，研究低频rTMS治疗对强迫症认知功能的影响，结果发现与对照组相比，实验组在第八周的威斯康辛卡片分类测试中，出现的错误应答次数和随机差错次数显著减少，而分组数目也显著高于对照组。本研究提示眶额叶皮质区低频 rTMS联合舍曲林治疗对强迫症患者认知功能有明显改善作用。这结果与Lusicic[19]对强迫症患者眶额皮质中存在脑血流高灌注以及糖代谢过高，提示眶额皮质可作为治疗强迫症的靶点研究一致。

综上所述，眶额叶皮质区低频rTMS联合舍曲林治疗强迫症，可有效改善强迫症的强迫思维行为，并在治疗2周快速起效。眶额叶皮质区低频rTMS联合舍曲林治疗有效改善强迫症的认知功能，并在rTMS治疗8周末时仍有持续作用。本研究的局限性是样本数量较少，观察时间较短，有待于未来的临床研究。

参考文献

[1]郭君,李晓丽,关晨霞.低频重复经颅磁刺激对颅脑损伤患者躁狂症状的影响[J].中华物理医学与康复杂志,2019,41(8):598-600.

[2]胡树罡,沈滢,顾晓美,等.低频重复经颅磁刺激治疗老年人失眠症的疗效观察[J].中华物理医学与康复杂志,2018,40(3):187-190.

[3]吕伟,李美花,刘春阳,等.不同频率重复经颅磁刺激治疗老年精神分裂症患者临床研究[J].中国医师进修杂志,2020,43(2):97-100.

[4]SAXENA S, RAUCH S L. Functional neuroimaging and the neuroanatomy of obsessive-compulsive disorder[J]. Psychiatr Clin North Am, 2000, 23(3): 563-586.

[5]GREENBERG B D,GEORGE M S,MARTIN J D,et al. Effect of prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder,a preliminary study[J].American Journal of Psychiatry,1997,154 ( 6) : 867 - 869.

[6]ROSTAMI R, KAZEMI R, JABBARI A, et al. Efficacy and clinical predictors of response to rTMS treatment in pharmacore sistant obsessive-compulsive disorder (OCD): a retrospective study[J]. BMC Psychiatry, 2020, 20(1): 372.

[7]罗爱华,李丹,王任昌,等.高低频率重复经颅磁刺激对老年抑郁症患者的疗效及安全性探讨[J].国际精神病学杂志,2018,45(6):1050-1053.

[8]American Psychiatry Association. DSM-IV-TR: diagnostic and statistical manual of mental disorder, text revision [M]. Washington, DC: American Psvchiatric Association, 2000.

[9]Okamoto M, Dan H, Sakamoto K, et al. Three-dimensional probabilistic anatomical cranio-cerebral correlation via the international 10-20 system oriented for transcranial functional brain mapping [J]. Neuroimage, 2004, 21(1): 99-111.

[10]司天梅,黄继忠,于欣.STAHL精神药理学精要[M].北京:北京大学出版社,2011.

[11]SHUHUI Z,XIAODONG L,MINGZHU S,et al. Reversal of reserpine - induced depression and cognitive disorder in zebrafish by sertraline and Traditional Chinese Medicine ( TCM) [J]. Behav Brain Funct, 2018,14( 1) : 13.

[12]WEISSBERGER G H,YARNS B C,CHEN S T,et al. Sertraline for the Treatment of Depression in Vascular Cognitive Impairment[J]. Am J Geriatr Psychiatry,2018,26( 8):908-909.

[13]Alexander GE,DeLong MR,Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex[J]. Annu Rev Neurosci,1986,9:357-381.

[14]Robbins TW,Vaghi MM,Banca P. Obsessive-compulsive disorder: puzzles and prospects[J].Neuron,2019,102( 1) : 27-47.

[15]李若川,唐洁,杨勇锋,樊令仲,张海动.强迫症患者大脑灰质体积变化———基于体素的形态学分析[J].解剖学报,2021,52(6):692-697.

[16]PERERA M P N, MALLAWAARACHCHI S,MILJEVIC A, et al. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) for Obsessive Compulsive Disorder (OCD): A meta-analysis of randomised, sham-controlled trials[J]. Biol Psychiatry Cogn 

Neurosci Neuroimaging, 2021, 6(10): 947-960. 

[17] ZHOU D D, WANG W, WANG G M, et al. An updated meta-analysis: Short-term therapeutic effects of repeated transcranial magnetic stimulation in treating obsessive-compulsive disorder [J]. J Affect Disord, 2017, 215: 187-196. 

[18] FITZSIMMONS S, VAN DER WERF Y D, VAN CAMPEN A D, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for obsessivecompulsive disorder: A systematic review and pairwise/network meta-analysis[J]. J Affect Disord, 2022, 302: 302-312.

[19] LUSICIC A,SCHRUERS K R,PALLANTI S,et al. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of obsessive - compulsive disorder: current perspectives[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2018,14: 1721-1736.