胰岛素抵抗指标甘油三酯/葡萄糖指数(TyG)与甲状腺乳头状癌中的相关性分析

摘要：目的 探讨胰岛素抵抗指标甘油三酯/葡萄糖指数(TyG)与甲状腺乳头状癌(PTC)中的相关性分析，并研究该指数是否对甲状腺乳头状癌具有一定的预测值。方法 将300例患者分为两组：PTC组和甲状腺良性肿瘤组。研究了TyG在预测PTC中的预测价值。回顾性分析患者性别、年龄、BMI、肿瘤大小、伴或不伴桥本、伴或不伴结节性甲状腺肿、以及临床病理特征和血清学数值。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x̅±s)描述，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距[M(Q1,Q3)]描述，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验，计数资料以例数和构成比N(%)描述，两组间比较采用卡方检验。将筛选出的变量纳入二元Logistic回归模型中进行病理为恶性影响因素分析，通过ROC曲线下面积AUC、灵敏度、特异度对模型进行评估，通过Spearman相关分析TyG与PTC的临床特征的相关性。使用SPSS 26.0软件进行统计分析。结果 PTC组的TyG指数增高，差异有统计学意义。经ROC曲线诊断确定了TyG指数的临床阈值：8.46，AUC(95%CI)值为0.762，灵敏度为62.50%，特异度为74.00%，阳性预测值为74.90%，阴性预测值为75.51%，准确度为75.00% (OR=5.207,95%CI:3.249-8.346)，即当TyG大于临床阈值时，患者有可能为诊断为病理恶性有统计学意义。结论 以上结果可以看出TyG指数在PTC中具有一定的可预测性，因此我们鼓励TyG指数大于8.46的患者进行早期的筛查。

关键词：甲状腺癌；甘油三酯/葡萄糖指数；甲状腺良性肿瘤

中图分类号：R736.1

近年来，单发或多发性甲状腺结节的患病率逐年攀升，全球范围内甲状腺癌的患病率也在持续增长。根据数据显示，我国女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤中位列第4。而我国甲状腺癌将以每年20%的速度迅速增长。尽管这种增长趋势显著，但大部分原因仍然尚未可知或尚未完全确定。值得注意的是，相对于其他癌症类型，甲状腺癌的死亡率较低。甲状腺癌根据亚型可分为四种类型：甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)以及甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC)。其中，甲状腺乳头状癌最为常见，占据了全部甲状腺癌的85%至90%，而甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌合称为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)[1]。

代谢综合征是一种代谢障碍，与患糖尿病和心血管疾病风险密切相关[2]。在代谢综合征中，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)起着至关重要的作用。最新证据表明代谢综合征和IR与恶性肿瘤存在关联。它们可能会影响癌症的发病、进展以及治疗反应。据研究显示，结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、食道癌、子宫内膜癌、胰腺癌等癌症都与代谢综合征和IR相关[3-8]。甘油三酯/血浆葡萄糖指数(TyG)是一种新型代谢综合征标志物，具有高敏感性和特异性。同时也是IR的新型标志物[9-10]。虽然TyG与PTC的发病率存在联系，但该关联目前仍存在争议。本研究旨在将TyG指数与PTC之间进行分析，探讨TyG在评估PTC的患病风险方面的作用。

1 资料与方法

一般资料

回顾性分析2021年1月—2022年9月内蒙古自治区人民医院初诊初治的甲状腺乳头状癌患者及甲状腺良性肿瘤患者共300例，其中男性64例(恶性39，良性25)，女性236例(恶性161，良性75)，男女比例为1.00:3.69，年龄21～82岁，平均年龄(47.05±11.458)岁。

纳入与排除标准

纳入标准：(1)初诊初治，均无甲状腺手术史；(2)PTC的诊断均有最终术后石蜡病理检查结果证实；(3)患者临床病例资料完整；(4)年龄≥18岁；(5)不合并其他恶性肿瘤；

排除标准：(1)曾行甲状腺放化疗史；(2)年龄<18岁；(3)病历资料不完整；(4)存在远处组织转移；(5)有严重精神疾病或其他疾病如肝脏、心脏和肾脏疾病。

实验室分析

在禁食至少12小时后，从患者肘静脉采集空腹血液样本，根据患者入院期间获得的数值，将TyG添加到研究中。公式为“LN(甘油三酯(mg/dl)*葡萄糖(mg/dl)/2)”。

统计分析方法 符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x̅±s)描述，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距[M(Q1,Q3)]描述，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验，计数资料以例数和构成比N(%)描述，两组间比较采用卡方检验。将筛选出的变量纳入二元Logistic回归模型中进行病理为恶性影响因素分析，通过ROC曲线下面积AUC、灵敏度、特异度对模型进行评估，通过Spearman相关分析甘油三酯/葡萄糖指数(TyG)与甲状腺乳头状癌的临床特征的相关性。使用 SPSS 26.0软件进行统计分析，使用Medcalc 15.0绘制ROC曲线图。采用双侧检验，当P<0.05时有统计学意义。 2 结果

该研究纳入300名患者，其中200名为PTC组，另外100名为良性肿瘤组。当组间比较时，良性肿瘤组年龄较PTC组大(见表1)。同时，通过差异性分析两组临床病理特征及血清学数值得出，肿瘤大小、钙化、包膜侵犯等病理特征以及TG、TyG等血清学数值与PTC密切相关(见表2)。此外，将肿瘤大小、钙化、包膜侵犯等因素经二元logistic回归因素分析，结果显示肿瘤大小每增长一个单位，病理恶性风险性减少(OR=0.073,95%CI:0.033-0.160,P=0.001)；钙化将其病理恶性风险性增高(OR=9.803,95%CI:2.686-35.779,P=0.001)；包膜侵犯也增加风险性(OR=19.524,95%CI:1.569-242.967,P=0.021)；血清TyG指数每增加一个单位，其风险性也同样增加(OR=5.433,95%CI:1.852-15.934,P=0.002)，有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

经ROC曲线诊断，TyG指数诊断病理恶性的ROC曲线下面积AUC(95%CI)值为0.762(0.709-0.809)，灵敏度为62.50%，特异度为74.00%，阳性预测值为74.90%，阴性预测值为75.51%，准确度为75.00% (OR=5.207,95%CI:3.249-8.346)，临床阈值为8.46，即当TyG指数大于临床阈值时，患者有可能为诊断为病理恶性有统计学意义见图1)。

表1   甲状腺良性肿瘤组与PTC组患者一般资料差异性分析

变量	甲状腺良性肿瘤组 (n=100)	PTC组 (n=200)	检验量	P
性别, n(%)			χ2=1.202	0.273
男	25 (25.00)	39 (19.50)
女	75 (75.00)	161 (80.50)
年龄, M(Q1,Q3)	51.00(42.50,57.00)	47.00(37.00,55.00)	Z=-2.547	0.011
BMI, x̅±s	24.42±3.38	24.46±3.56	Z=-0.023	0.981

表2   甲状腺良性肿瘤组与PTC组患者临床特征及血清指标差异性分析

变量	甲状腺良性肿瘤组 (n=100)	PTC组 (n=200)	检验量	P
肿瘤大小, M(Q1,Q3)	3.50(2.00,4.00)	0.70(0.45,1.10)	Z=-12.970	<0.001
病灶数量, M(Q1,Q3)	1.00(1.00,2.00)	1.00(1.00,2.00)	Z=-2.057	0.040
桥本, n(%)			χ2=3.588	0.058
无	82 (82.00)	144 (72.00)
有	18 (18.00)	56 (28.00)
结甲, n(%)			χ2=0.643	0.423
无	67 (67.00)	143 (71.50)
有	33 (33.00)	57 (28.50)
钙化, n(%)			χ2=54.000	<0.001
无	80 (80.00)	70 (35.00)
有	20 (20.00)	130 (65.00)
包膜侵犯, n(%)			χ2=5.516	0.019
无	95 (95.00)	172 (86.00)
有	5 (5.00)	28 (14.00)
TSH, M(Q1,Q3)	2.00(1.20,3.08)	2.12(1.36,3.02)	Z=-0.580	0.562
TGAB, M(Q1,Q3)	18.65(15.00,40.00)	21.15(15.00,91.55)	Z=-1.604	0.109
TG, M(Q1,Q3)	42.20(23.65,117.95)	15.30(2.47,26.85)	Z=-7.366	<0.001
T3, M(Q1,Q3)	1.12(1.02,1.32)	1.08(0.95,1.25)	Z=-2.010	0.044
T4, M(Q1,Q3)	8.15(6.65,9.45)	8.50(7.10,9.60)	Z=-1.249	0.212
FT3, M(Q1,Q3)	3.10(2.60,3.42)	3.08(2.82,3.33)	Z=-0.076	0.940
FT4, M(Q1,Q3)	1.19(1.02,1.37)	1.17(1.08,1.28)	Z=-0.974	0.330
TyG,x̅±s	7.77±0.99	8.70±0.64	t=-9.808	<0.001

表3   PTC组危险因素的逻辑回归模型

指标	β	S.E	Wald	P	OR	95% C.I
						下限	上限
年龄	-0.023	0.025	0.833	0.361	0.977	0.930	1.027
肿瘤大小	-2.620	0.401	42.725	0.001	0.073	0.033	0.160
病灶数量	0.563	0.484	1.352	0.245	1.756	0.680	4.538
钙化(有)	2.283	0.661	11.942	0.001	9.803	2.686	35.779
包膜侵犯(有)	2.972	1.286	5.336	0.021	19.524	1.569	242.967
TG	-0.007	0.004	2.999	0.083	0.993	0.985	1.001
T3	-0.901	1.306	0.477	0.490	0.406	0.031	5.246
TyG	1.692	0.549	9.503	0.002	5.433	1.852	15.934
常量	-8.842	4.657	3.605	0.058	0.001

图1   TyG指数诊断病理恶性的ROC曲线

3 讨论

随着高分辨率超声检查的发展及普及，甲状腺癌的发病率也在逐年升高。虽然甲状腺癌中的PTC作为惰性癌，预后良好，但高达50%的PTC出现淋巴结转移，而淋巴结转移被认为是PTC预后不良的指标之一。所以早期发现及早治疗是提高预后的关键。

研究中，在调整常规危险因素后，观察到TyG指数与PTC之间的独立关系。据我们所知，关于TyG指数与PTC之间的关系的研究甚少。此外，研究得出结论的表明TyG指数可能是预测PTC的发病风险的有效标志。

TyG指数被证实在其评估IR，预测心血管疾病风险如高血压、糖尿病和动脉粥样硬化等方面有重要意义。IR在许多癌症中的作用也得到证实。包括结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌。TyG作为胰岛素抵抗的标志物，是一种简单便捷、价格低廉的检验方式。因此，一些使用该指数的研究也明确了TyG在疾病中的可预测性。XinYan等人的研究表明，维持正常的TyG指数水平可能会降低非小细胞肺癌的风险[11]。此外Takuro Okamura和Tong Liu等得出结论，表明TyG指数在结直肠癌中具有可预测性[12]。

几种潜在机制可能有助于阐明TyG指数对PTC发病率的影响。首先胰IR引起的高胰岛素血症，它促进PI3K/Akt/mTOR/S6R信号通路，增加胰岛素向肿瘤细胞供应葡萄糖的量[13]。作为TyG的一部分，血清甘油三酯(TG)随着G蛋白偶联受体激活Akt信号通路[14]。通过这些途径，由IR引起的高胰岛素血症促进PTC的进展和肿瘤细胞的增加。众所周知，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)维持细胞存活和增殖并激活血管生成。IGF-1水平升高也与胰岛素抵抗有关，IGF-1增加血管内皮生长因子的产生，从而增加IR并支持肿瘤的生长。有研究表明，PTC中IGF-1及其受体的表达会随着肿瘤大小的增加而增加[15-16]。据报道，高血糖可诱导细胞内NK-κB的增加。NK-κB调节细胞增殖、肿瘤形成和转移。同时NK-κB在甲状腺癌中发挥重要作用，它控制着甲状腺肿瘤细胞的增殖和抗凋亡信号通路[8]。先前的研究表明，PPARγ与IR之间的存在关联，PPARγ可能参与甲状腺癌的发展[17]。此外，血糖和甘油三酯水平都与甲状腺癌风险增加有关[18-19]。因此，TyG指数有望成为PTC更有益的风险指标。

4 结论

研究通过回顾性分析TyG指数与PTC的相关性，TyG对PTC风险的预测性并得出结论，TyG指数有望成为PTC的风险标志物。在研究中，我们确定了高TyG指数是PTC的重要危险因素。我们鼓励TyG指数临界值大于8.46的患者进行早期的筛查。由于此研究是回顾性分析，具有一定的局限性，受到客观条件制约，在病例数量上的缺陷需要后期大规模的调查分析进一步验证。其次，TyG指数仅收集了第一次就诊时的数据，没有将后期随访纳入研究。

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献：

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 甲状腺癌诊疗规范(2018年版) [J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2019, 13(1): 1-15.

[2]MOORE J X, CHAUDHARY N, AKINYEMIJU T. Metabolic Syndrome Prevalence by Race/Ethnicity and Sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-2012 [J]. Prev Chronic Dis, 2017, 14: E24.

[3]LIU T, ZHANG Q, WANG Y, et al. Association between the TyG index and TG/HDL-C ratio as insulin resistance markers and the risk of colorectal cancer [J]. BMC Cancer, 2022, 22(1): 1007.

[4]DONG S, WANG Z, SHEN K, et al. Metabolic Syndrome and Breast Cancer: Prevalence, Treatment Response, and Prognosis [J]. Front Oncol, 2021, 11: 629666.

[5]LEE J E, HAN K, YOO J, et al. Association Between Metabolic Syndrome and Risk of Esophageal Cancer: a Nationwide Population-Based Study [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2022, 31(12): 2228-36.

[6]ZHONG L, LIU J, LIU S, et al. Correlation between pancreatic cancer and metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14: 1116582.

[7]SONG J L, LI L R, YU X Z, et al. Association between metabolic syndrome and clinicopathological features of papillary thyroid cancer [J]. Endocrine, 2022, 75(3): 865-71.

[8]PARK J H, CHOI M, KIM J H, et al. Metabolic Syndrome and the Risk of Thyroid Cancer: A Nationwide Population-Based Cohort Study [J]. Thyroid, 2020, 30(10): 1496-504.

[9]SÁNCHEZ-GARCÍA A, RODRÍGUEZ-GUTIÉRREZ R, MANCILLAS-ADAME L, et al. Diagnostic Accuracy of the Triglyceride and Glucose Index for Insulin Resistance: A Systematic Review [J]. Int J Endocrinol, 2020, 2020: 4678526.

[10]ANGOORANI P, HESHMAT R, EJTAHED H S, et al. Validity of triglyceride-glucose index as an indicator for metabolic syndrome in children and adolescents: the CASPIAN-V study [J]. Eat Weight Disord, 2018, 23(6): 877-83.

[11]YAN X, GAO Y, TONG J, et al. Association Between Triglyceride Glucose Index and Non-Small Cell Lung Cancer Risk in Chinese Population [J]. Front Oncol, 2021, 11: 585388.

[12]OKAMURA T, HASHIMOTO Y, HAMAGUCHI M, et al. Triglyceride-glucose index (TyG index) is a predictor of incident colorectal cancer: a population-based longitudinal study [J]. BMC Endocr Disord, 2020, 20(1): 113.

[13]KHAN K H, YAP T A, YAN L, et al. Targeting the PI3K-AKT-mTOR signaling network in cancer [J]. Chin J Cancer, 2013, 32(5): 253-65.

[14]SEKINE Y, KOIKE H, NAKANO T, et al. Remnant lipoproteins stimulate proliferation and activate MAPK and Akt signaling pathways via G protein-coupled receptor in PC-3 prostate cancer cells [J]. Clin Chim Acta, 2007, 383(1-2): 78-84.

[15]LEROITH D, ROBERTS C T, JR. The insulin-like growth factor system and cancer [J]. Cancer Lett, 2003, 195(2): 127-37.

[16]PIDCHENKO N S, KRASNOSELSKYI M V, MITRIAIEVA N A, et al. INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS IN THE SERUM OF PATIENTS WITH PAPILLARY THYROID CANCER [J]. Wiad Lek, 2021, 74(8): 1925-30.

[17]PARK J W, ZARNEGAR R, KANAUCHI H, et al. Troglitazone, the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, induces antiproliferation and redifferentiation in human thyroid cancer cell lines [J]. Thyroid, 2005, 15(3): 222-31.

[18]ULMER H, BORENA W, RAPP K, et al. Serum triglyceride concentrations and cancer risk in a large cohort study in Austria [J]. Br J Cancer, 2009, 101(7): 1202-6.

[19]HAN J M, KIM T Y, JEON M J, et al. Obesity is a risk factor for thyroid cancer in a large, ultrasonographically screened population [J]. Eur J Endocrinol, 2013, 168(6): 879-86.