CT影像组学模型在小细胞肺癌与非小细胞肺癌鉴别的价值

摘要：肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，吸烟或长期暴露于二手烟环境，长期肺部感染、粉尘环境等均是其诱发因素。作为世界上癌症死亡的主要原因，肺癌的早期诊断对治疗方案的选择具有重要意义。本文通过综述这一技术在CT影像分析中的应用，以及在肺癌分型研究中的进展，旨在突出影像组学在现代医学中的作用。它关注的不仅仅是技术本身，还有技术背后对医疗实践产生的深远影响，以及它如何改进现有的疾病管理流程。然而，这一道路并非一路畅通，考验的是精确勾画肿瘤边界的技术，筛选有意义数据的方法，以及构建与验证高效模型的能力。这些关键技术问题的解决，对于影像组学能否在临床上落地并发挥作用，起到了决定性作用。

关键词：CT；影像组学；肺癌；分型

中图分类号：R734.2

影像组学，这一医学前沿技术，让我们得以深入地挖掘和解析医学影像背后隐藏的生物学秘密。它不简单地停留在影像的表层，而是探寻影像数据中的纹理和模式，从而为医生提供对疾病更精准的诊断、治疗计划和预后评估的依据。这项技术的进展为抗击肺癌带来了新的希望。在肺癌的分型研究中，影像组学的实践被概括为几个连贯的步骤。每一步，从图像采集到最终的模型验证，都是一环扣一环，缺一不可。CT 是肺癌患者的常规检查，与细针穿刺活检相比，CT 为非侵入性检查，避免了出血、气胸和增加肿瘤细胞种植的风险，也不会因为活检样本不足而无法进行组织学诊断。PET-CT 虽然也可以通过对肿瘤代谢评估而对肺癌进行鉴别诊断，但是相对应用较少且性价比较低。在最近十年里，随着高通量数据处理能力的飞跃增长和自动化传输系统的卓越发展，尤其是在计算机断层扫描（CT）技术领域，我们现在能够从医学CT图像中抽取出大量的定量特征。这一创新做法被广泛称作影像组学，它揭示了那些在传统CT图像中不易觉察的丰富信息，为临床决策提供了新的视角[2]。影像组学之所以受到关注，是因为其在多方面的应用前景。CT影像组学的研究课题颇具价值，它在肺癌的检测与治疗中尤其显著，可以助力于癌症的早期识别、精准分级和分期，以及监测放疗和化疗的效果，甚至用于预测治疗后患者的无症状生存期。鉴于这些潜在的临床应用，研究CT影像组学无疑具有深远的现实意义和潜在的科学价值[3]。

1 影像组学概述

在医学影像技术的宽阔领域内，多种数字成像模式如CT扫描（计算机断层摄影）、MRI （磁共振成像）以及PET（正电子发射断层成像）等，被广泛运用于影像组学的深入研究。这些技术各自具备独特的成像特性，为临床医生提供了不同角度的疾病视图。虽然影像组学的工作流程在各种成像模式之间大致保持一致，包括图像的采集、预处理、特征提取、分析到结果的输出，但在实际应用上，CT因其在图像分辨率、容易操作等方面的优势，在呼吸系统疾病的诊疗中占据了主导地位。

1.1 图像采集

在影像组学领域，首要任务是获取高品质、规范化的影像数据。尽管这一步骤至关重要，目前在图像采集过程中，还没有形成统一的标准化要求; 此外，识别和整理具有类似临床特征( 如疾病阶段) 的大量图像数据实例也具有较大困难。Kim等发现，扫描参数的变化可影响 CT 的定量特征，使用不同的 CT 扫描参数获得的计算机特征组合可能会出现数值上的差异。因此，在解释统计分析结果时，必须考虑受扫描参数影响的计算机特征的差异。目前很难分析基于不同 CT 参数的混合队列的研究结果，因此报告影像组学特征时应根据图像采集和参数[4]。

1.2 靶区域的勾画

在影像组学领域，图像分割的重要性不容小觑，它是将医学影像中的病变区域，即感兴趣区域（ROI）从背景中提取出来的关键过程。能够通过这一步骤，把原始医学影像转换成便于特征分析的结构化图像。图像分割的质量直接牵动着接下来所抽取特征的准确性，对研究的结果产生深远的影响[5]。目前，常见的图像分割方法可以分为三种：自动分割、半自动分割和手动分割。自动分割因其操作简易、效率较高受到了关注，但是当前算法多样，准确性参差不齐，究竟在何种条件下采用哪种算法，尚未有明确的共识。手动分割则依赖于放射科医师的专业勾画，这种方法虽然精确性较高，但是费时且难以适应海量数据的处理需求，并且结果易受医师主观判断的影响。半自动分割方法在当前临床实际应用中显得更为合适。这种方法借助计算机技术进行初步图像勾画，然后再由医师进行必要的调整与修正，这不仅结合了计算机处理的高效率和专业医师对细节的严谨考量，更实现了精确度与效率的统一。

1.3 特征的提取和筛选

在影像组学的研究领域中，图像分割技术占据了不可或缺的地位。通过这一步骤，研究者可以将医学影像中重要的区域，例如病变部位，清晰地隔离出来，使得原本静默的医学图像获得了进一步分析的机会。值得注意的是，图像分割的效果决定着之后提取的特征数据的质量，乃至整个研究成果的可靠性与精确度。在多种图像分割方法中，自动分割技术以其快捷和便利而受到欢迎，但是由于算法众多、准确度参差不齐，针对各种情况并没有形成一个广泛认可的选择准则。在此之外，临床医师经常采用的是手动分割，由于其准确度相对较高，因此在特定情境下依然是首选。尽管如此，手动分割既耗时又耗力，并且在面对大量数据时往往力不从心。更不用说，这种方式的结果往往会受到操作者主观判断的影响。因此，结合计算机技术的辅助和人为精细管理的半自动分割方法，应运而生，被视作一种更为合宜的解决方案。半自动分割技术能够在保证分割精度的同时，省去了大量的人工勾画工作，显著降低了对数据处理量的人力要求[7-8]。

1.4 建立模型

影像组学是一种革命性的科研方法，其根本目标旨在通过创建预测模型，来革新临床诊断和治疗的方法。在这个过程中，研究往往被分为两个关键阶段：实验和验证。在实验阶段，研究人员集结患者的临床信息，包括病理诊断、治疗效果、副作用及预后等方面，以此信息为基础，结合现代机器学习和高级统计方法，对数据进行深入剖析。这种深度挖掘致力于模型的构建，这些模型的目标是提高临床诊断的准确性或预测治疗反应。而在验证阶段，任务是对前期构建的模型进行精确性的检验。使用独立的数据集，研究人员可以评估模型的预测能力，确保它们足够精确以指导实际的临床决策。最终，精选出的高精准模型将用于疾病的治疗选择、预后预测和疗效评估，从而有助于提升患者的治疗成果和生活质量。当构建这类预测模型时，跨中心和机构的数据共享至关重要，因为这样的大数据方法有助于捕捉和反映更为全面和多样化的患者特征。

1.5 模型验证及分析

验证模型的准确性是数据科学中的一个重要环节。使用数据交叉验证方法，可以检测模型在独立数据集上的性能，而引入外部验证数据集则有助于我们评估模型在实际场景下的表现。在结果的分析过程中，采用各种评估指标是至关重要的，而其中以ROC曲线、灵敏度、特异度和阳性预测值等参数最为常见。ROC曲线是影像组学模型评估中的关键工具，它能够揭示模型识别真正案例的能力。通过计算曲线下的面积（AUC），专家们可以量化模型判别病变与正常组织的能力。AUC的值接近1意味着模型的识别能力更接近理想状态，越能为医生和研究者提供精确的辅助决策。在这一连串分析过程中，不仅要关注AUC值，还需要综合考虑模型的灵敏度和特异度。灵敏度反映了模型捕捉真正病例的能力，而特异度则说明了模型排除健康病例的准确度。同时，阳性预测值给出了模型判定为阳性的结果中，真正阳性的比率，它反映了模型的实用性和临床价值。

2 CT影像组学在肺癌鉴别方面的应用

2.1 肺癌的诊断 对肺结节的准确定性

在临床医学中，利用先进影像技术降低对有创性检查的依赖，显得格外有益；它无疑能为医生提供宝贵的辅助信息，帮助其作出更精准的治疗选择。在对肺结节良恶性的鉴别诊断上，影像学参数如CT图像的密度直方图分析显得尤为重要。数据表明，与良性肿块的分布相比，恶性肿块在CT图像上的密度分布往往呈现出较高的峰度和较低的偏度特征。这样的差异使得通过ROC曲线分析得出的AUC值处于0.71到0.83之间，此项指标为良恶性肺结节的鉴别提供了量化的依据。

除了肺结节的评估，纹理分析技术还被应用于纵隔淋巴结的良恶性判断。例如，Pham等研究者利用CT纹理特征分析来识别纵隔淋巴结的性质，该方法的AUC高达0.89，表明了其优秀的诊断能力。在进行该项技术检测时，显示出75％的敏感度和90％的特异度，证实了技术在鉴别纵隔淋巴结良恶性方面的可靠性和准确性。

2.2 肺癌的临床分期

Wu团队[10]深入探讨了肺癌的影像组学特征，尤其是它们与不同的组织学亚型——腺癌和鳞状细胞癌之间的联系。经过细致的分析，他们从440项多样的指标中，如形状、尺寸、灰度值和纹理等特征中，筛选出53个与肺癌亚型紧密相关的变量。通过在这些变量中再次甄选，研究人员构建了一个由5个高度关联特征组成的分类模型。这个模型在预测精确度上取得了颇为斐然的成绩，诊断能力的区分效能以０.７２的ＡＵＣ（曲线下面积）来证明。影像组学的应用，不仅超越了传统影像学方法的限制，还改善了医生主观判断的不足，极大地提升了肺部病灶定性诊断的精确率进一步地，影像组学的技术还有助于辨别病变是否具有侵袭性。Chae[11]等研究人员聚焦于86个部分实性磨玻璃结节，他们发现，当将纹理等影像组学特征与较高峰度结合时，能够有效区分侵袭性肺腺癌与早期病变。崔等人通过156例肺纯磨玻璃结节的案例，结合54个CT特征，构建了一个基于logistic回归分析的模型，针对侵袭性肺腺癌的诊断敏感度高达94.8%，彰显了影像组学在早期发现侵袭性肺病变中的潜力。

2.3 肺癌的疗效和预后

在肺癌手术前的评估中，术后肺功能的预测如同手术台上的罗盘，指引着医生如何安全航行于各种风险之间。它帮助医疗团队估计可能出现的并发症和死亡风险，对于确保患者在手术后能够呼吸顺畅至关重要。传统上，医生依赖于一系列的检测方法来预判术后肺功能，包括但不限于肺功能测试、容积测定、一氧化碳的弥散能力，以及放射性核素肺功能扫描等。尤其对于那些肺部疾病不均一的患者，例如患有肺气肿或间质性肺疾病的病人，预测手术后的肺功能变得更为复杂，但也更为必要。在这方面，Wu [13] 和同事们的研究开辟了新天地，他们率先提出利用定量计算机断层扫描（CT）来估测术后肺功能。随后的研究成果进一步印证了这一做法的价值，发现定量CT对术后肺功能的预测与传统的肺灌注显像测试结果有着密不可分的相关性。此外，Lapointe [14]等研究者的发现，双能CT技术可以在指定的时刻捕捉到肺的灌注图像，使得这一预测方法更加准确。这是因为双能CT通过提取和量化碘浓度，为医生描绘出了肺叶的供血状况，提供了各部分肺叶灌注的详尽比例，为术后肺功能的精确预测提供了坚实基础。Choe [15]和团队提出了改进的组合策略。他们结合双能CT扫描得到的数据，与术后肺容积变化联系起来，形成了一个全新的预测模型。这种方法不仅仅静态地看待问题，而是以动态的角度，预见了术后可能出现的肺功能变化，赋予了肺功能预测一种前所未有的有效性。

目前大多数关于肺癌的影像组学研究集中于提供预后特征方面，即能够预测患者生存率或根据预期生存率对患者进行分层的影像组学特征的组合。虽然肺癌患者的生存率主要取决于临床分期，但同一分期的患者在疗效和预后方面仍存在较大差异，预后分层对于个体化管理非常重要。有研究者综合分析 1 194 例非小细胞肺癌患者的 7 个独立数据集发现，3D 卷积 CT 定量模型可有效预测接受放疗或手术治疗患者的 2 年总生存期[16]。虽然目前的相关研究仍较少，但基于 PET 的影像组学特征也已被证明对肺癌患者具有预后价值，在使用 Lasso 算法回归识别的 PET 特征中，采用灰度共生矩阵计算出的一种纹理特征是总生存率的独立预测因子，当结合影像组学、遗传和临床信息时，预后特征的整体性能提高[17]

3 MRI影像组学在肝癌方面的应用

有学者发现动态对比增强 MRI（DCE-MRI）可无创评估乳腺癌患者肿瘤微环境中的缺氧和新生血管程度，提示DCE-MRI图像中蕴含的信息在表征乳腺癌免疫微环境中存在很大潜力[18]。有研究则进一步发现，距原发灶最外缘0～3 mm的瘤周MRI纹理特征与肿瘤浸润淋巴细胞的密度显著相关，提示肿瘤周围的MRI影像特征可能可以表征肿瘤微环境，这为肿瘤影像组学研究提供了新的思路[19]。目前肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的第四大常见原因，是继胰腺癌之后的第二大致命肿瘤，其5年生存率仅为18%。基于MRI的瘤周影像组学在HCC方面已取得一定进展。

3.1 HCC微血管浸润（MVI）预测

MVI是HCC手术切除后的重要指标，在检测HCC预后中具有重要意义。有研究从267名HCC患者的T1加权图像、T2 加权图像、弥散加权图像和三相 DCE-MRI中分别提取了瘤内和瘤周（10 mm）影像组学特征，结果显示，来自三相DCE-MRI图像的瘤内+瘤周影像组学特征可以有效地对MVI和非MVI患者进行分类，验证集中AUC达0.820，提示结合瘤周影像组学特征的模型可以有效鉴别MVI，成为帮助临床医生预判有无MVI从而选择最佳治疗策略的良好辅助工具[20]。有学者对356例肿瘤直径≤5 cm的孤立性HCC患者进行了DCE-MRI上的瘤内和瘤周（5 mm、10 mm）影像组学特征进行提取，结果发现，使用随机森林方法建立的瘤内+瘤周影像组学预测模型在预测MVI方面具有最佳的诊断效能，提示基于MRI的瘤内和瘤周影像组学评分是MVI的独立预测因子和潜在的生物标志物[21]。

3.2 HCC复发和预后预测

HCC切除术后的预后分级是个体化治疗的关键。有学者对323例无大血管侵犯的HCC患者的多模态MRI 序列上的瘤内和瘤周（10 mm）影像组学特征进行了提取，结果发现结合瘤内和瘤周影像组学的预测模型在进行HCC术后早期复发预测方面明显优于其他模型，提示基于DCE-MRI的瘤周影像组学可用于无大血管侵犯的HCC患者早期复发预测[22]。有研究对182例HCC 患者的 DCE-MRI 上的瘤内和瘤周影像组学特征进行提取和建模，研究成果令人瞩目，它揭示了在预测肝细胞癌（HCC）患者早期复发和延长无病生存期这一双重挑战中，周边肿瘤区域的影像组学特征所展现出的特别价值。但目前对于瘤周多大范围的影像组学特征对HCC早期预后预测具有更好的性能尚存在争议[23]。一项研究发现，在预测HCC早期（≤2年）复发方面，0～3mm的DCE-MRI瘤周影像组学特征模型与临床病理学模型具有类似的预测性能。也有学者提取了153例HCC患者的瘤内和瘤周（2 mm、5 mm）MRI影像组学特征进行研究，结果发现2 mm和5 mm的瘤周影像组学模型在预测无复发生存期方面性能相似，优于瘤内影像组学模型、瘤内+瘤周影像组学模型[24]。

4 PET影像组学在肺癌方面的应用

4.1 肺癌早期筛查

在肺癌的防治战线上，早期发现病例并立即进行外科手术是治疗的首选方案，尤其对于I期肺癌患者而言，这一策略的成功实施，能使他们的五年生存率飙升至85%以上。在这个诊断过程中，18F-FDG PET-CT作为一种先进的医学成像技术，在评估直径大于8mm的孤立性肺结节方面，展现出比单纯从CT扫描中获取的形态信息更为丰富的代谢水平细节，为医生们揭示了更多的生物学特征。在这种技术下，不仅可以看到肿瘤的形状和大小，还能理解肿瘤的活跃程度，进而更精确地把握病情的实时状态。与此同时，影像组学的引入又为肺癌筛查增添了一层新的维度。它能够分析并提供肿瘤的额外生物学信息，这对于提早发现肺癌，从而大幅提高患者的存活概率，具有深远的意义。Kang等[25]等人的研究包含了恶性肺疾病157例及良性肺疾病111例的患者。研究数据清晰地表明，PET-CT影像组学在减少误诊假阳性的比例上做得尤为出色，其在初步诊断早期肺癌的能力也明显强于单纯的CT影像组学。

4.2 辅助肺癌鉴别诊断

肺癌的确切诊断是治疗的关键前提，能够帮助患者在治疗前明确病情，从而避免了不必要的手术创伤和额外的医疗开支。当医师使用PET-CT扫描进行肺癌检测时，他们经常遇到炎症和肿瘤难以分辨的挑战。这是因为，炎症患处的免疫细胞激活会促进葡萄糖消耗量的增加，而这一现象在恶性肿瘤中也同样常见。因此，单靠SUVmax值来区分炎症和肿瘤显然不够充分，而影像组学技术却可从PET-CT图像中提取出更为丰富的生物学信息，极大地强化了常规PET-CT检测的能力[25]。具体而言，Du等人的研究通过回顾性分析，纳入了77例肺结核以及97例肺癌患者。通过分析487种影像组学特征与11种明确的语义特征如血管集束、坏死、分叶情况等，构建了多特征联合的列线图，研究结果显示，这种综合性诊断方法可以显著提升鉴别效能，将肺结核和肺癌的区分准确度由之前的0.79显著提高至0.94[25]。这表明，辅助于放射科医师传统的语义特征，影像组学特征是能够提供附加和递增的诊断信息的。尽管如此，目前标准的PET-CT影像组学跟踪剂18F-FDG在鉴别中存在一定的局限性，因为无论是炎症还是肿瘤都可能引起代谢显像的增强，这导致了假阳性结果的产生。这一问题促使医学界寻求其他更具特异性的示踪剂，以期能在肺癌精确诊断方面取得突破。例如，一项由王慧[26]等人进行的研究，对50例患有肺结节的患者进行了18F-FLT与18F-FDG的对比研究，发现18F-FLT在区分早期肺癌和炎症时表现出更好的性能，其AUC分别为0.801和0.689。这是因为18F-FLT能有效地表征肿瘤细胞的增殖活动，而对炎症细胞的反应不敏感。不过，要注意的是，尽管18F-FLT在临床试验中体现了潜力，但相关应用于肺癌诊断的广泛报告还是缺乏的。

4.3 疗效及预后评估

在当下的医学领域，面对晚期非小细胞肺癌（NSCLC），放射和化疗联合治疗方案脱颖而出，成为治疗的重要手段。尽管这样，肺癌患者的五年生存率还是让人忧心忡忡，不足20%的数字反映出治疗效果的成功率有限。这就凸显了在放化疗启动前预判治疗响应的必要性，这方面的研究对改善患者生存质量和预后有着极其重要的临床意义。

肺癌的恶性肿瘤在进程早期就会引起诸多的代谢改变，PET-CT扫描因此成为能预知早期NSCLC患者对放化疗效果的敏锐“先知”。新兴的影像组学技术加入战局，打破了传统的诊断手段，为我们提供了一种可定量、客观分析治疗效果的新工具。通过这种技术，医生们可以更加细致地观测到诊疗过程中的微妙变化，从而更加精确地评估治疗效果。

Cook和他的团队在这个领域取得了开拓性的进展。他们的研究表明，通过对PET-CT图像进行纹理分析，可以定量地捕捉到肿瘤的异质性，并据此提前预测肿瘤对放化疗的反应。在比对了传统的PET参数（SUV、MTV和TLG）之后发现，利用PET-CT的纹理特征来作疗效预测，不仅可能更为精准，而且还提升了区分疗效好坏的准确性，即所谓的AUC值，从0.64跳跃至0.82，意味着诊断的信度有了质的飞跃。同样，Pyka等学者也发掘到如出一辙的发现——PET-CT影像组学模型中的关键参数同样能够有效地预测肺癌患者接受放疗后的局部复发风险。

5 小结

综上所述，影像组学在肺癌诊治领域表现出极大的优势，但仍存在一定局限性: ①图像采集时缺乏成像标准，扫描参数的差异会产生特征的可变性; ②研究的模型特征不同导致生物标志物的重现性较差; ③影像组学研究本质上是回顾性的，虽已证明其相关性，但无法明确因果关系。虽然目前影像组学存在局限，但其丰富了探索肿瘤生物学行为的研究方法。影像组学指标最不容易受到采集或重建方法缺陷的影响，且人工智能的飞速发展也可为影像组学分析提供更多工具，提高其准确性。相信未来随着影像组学的发展和应用，基层医疗机构的诊断水平会显著提高，从而减轻医师的工作压力，提高肺癌患者的疗效。

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基金项目：2022年省级大学生创新创业训练计划项目（S202210368101、S202210368097） 2022年皖南医学院教学质量与教学改革工程项目校示范试验实训中心（2022sfsysxzx01）