颈动脉粥样硬化斑块的形状和位置与斑块内出血相性：W-HRMRI和CFD研究

摘要：目的 本研究旨在利用血管壁高分辨率磁共振（VW-HRMRI）成像和计算流体动力学（CFD ）研究不同形状和位置颈动脉粥样硬化斑块（CAS）局部血流动力学特征与斑块内出血（IPH）之间的关系。以期达到对IPH的早期预判与提前预防的目的，使脑血管病能够得到早期治疗，降低IPH的发生率、死亡率，以取得较好的社会和经济效益。方法   收集内蒙古自治区人民医院2020年6月——2023年6月86名有症状的患者纳入分析。应用血流动力学后处理软件，对不同形状和位置的颈动脉粥样硬化斑块局部血流动力学特征与斑块内出血之间的关系进行研究，评估颈动脉斑块的形状和位置与IPH之间的关系。测量各组斑块局部血流动力学参数：最大剪切应力（WSSmax），比较有和没有IPH的不同位置颈动脉粥样硬化斑块局部血流动力学参数，确定其与IPH的相关性。结果   在86个检测到的斑块中，27个（31.4%）有IPH。与非IPH组的斑块相比，IPH组的患者I型斑块的发生率较高（63.0%对39.0%，P＜0.001），III型斑块发生率较低（25.9%对45.8%，P＜0.001）），并且更可能位于颈动脉分叉上方（74.1%对49.2%，P＜0.001）。调整混杂因素后， I型斑块形状（OR，4.16；95%CI，1.42–10.53；P=0.018）和分叉上型位置（OR，4.37；95%可信区间，1.15-10.51；P=0.027）与IPH仍然显著相关。结论   (1)高的剪切应力与颈动脉IPH的发生独立相关，斑块出血部位的WSS高于非出血部位，即高WSS容易刺激颈动脉IPH的发生。(2)颈动脉粥样硬化斑块的形状与IPH的发生密切相关，I型斑块IPH发病率更高，III型斑块IPH发病率更低。(3)颈动脉粥样硬化斑块的位置与IPH的发生密切相关，颈动脉分叉上方IPH发病率更高。

关键词：动脉粥样硬化斑块；斑块内出血；血流动力学；磁共振成像

中图分类号：R743.3

0 引言

脑卒中不仅具有高患病率和高死亡率等特征[1-2]，幸存的脑卒中患者，有40%的人患有中度功能障碍，甚至有15%～30%的人患有永久性残疾。我国2020年的普调显示，我国40岁以上人群中约1780万脑卒中患者，约230万患者因此丧生[3]。脑卒中给患者及国家医疗系统带来了巨大的经济损失。同时，青年性卒中的问题越来越严峻，因此，找出导致脑卒中的原因并进行预防和及时治疗有重要意义。

脑卒中患者中缺血性脑卒中约占4/5，其余约1/5则为出血性脑卒中。斑块稳定性的判定是预防缺血性脑卒中（Ischemic stroke，IS）的重要举措。大量前瞻性研究证实：斑块内出血（Intraplaque hemorrhage，IPH）作为易损斑块组成特征之一，与短暂性脑缺血和缺血性脑卒中的风险增加相关密切，可以作为缺血性脑卒中的独立预测因子[4-5]。Alkhalil等人[6]的研究表明，颈动脉粥样硬化有症状患者有1/2的人群伴有IPH；无症状患者亦有1/3的人群伴有IPH，并且伴狭窄率≥50%的有症状患者中风险更高[7]。随访发现，伴有IPH的卒中风险增加约8倍；伴有IPH且狭窄程度＜50% 的患者脑卒中风险增加约13倍[8]。因此IPH在颈动脉粥样硬化患者缺血性脑卒中早期判定和提前预防中起着至关重要的作用[9-11]。

IPH对斑块的进展具有直接及长期的诱导作用[12-13]。IPH是由斑块微血管渗漏引起的，它通过微血管中沉积的血红蛋白和游离的胆固醇扩张坏死核心使得斑块趋于不稳定[14-15]，导致斑块进展和破裂。除了IPH，动脉粥样硬化斑块(Carotid atherosclerosis   plaque，CAS)的局部血流动力学参数——壁面剪切应力（Wall shear stress，WSS）与IPH的形成密切相关。已经证明高剪切应力（WSS）可诱导IPH形成[9-10]，高剪切应力（WSS）通过触发内皮细胞的分子机制，如调节基质降解和一氧化氮的表达，触发内皮细胞损伤,从而导致IPH[16]。Groen 等人[17]一项随访10个月的临床研究显示，IPH发生于暴露于WSS 升高的区域。Tuenter等人证实斑块表面高壁面剪切应力（WSS）与颈动脉IPH的存在具有独立相关性，有IPH的斑块所承受的WSS高于无IPH的斑块[18]。Dai Y等人[19]研究发现斑块出血部位的WSS高于非出血部位，高WSS也被认为能够通过新血管生成诱导易损斑块成分的形成。在狭窄程度＜70%的颈动脉中，WSS与IPH的发生有关[20]。

目前评估颈动脉斑块破裂风险的相关研究，已经从颈动脉的狭窄的程度，转变为对颈动脉斑块的形态、位置、组成成分和局部血流动力学参数状况的整体性评估。岳文胜[21]等人研究发现斑块形态不规则是斑块上中下游内膜位点径向力学不均衡变化的主要原因之一；Lu M[22]等人研究发现不同斑块的形态与斑块易损性及缺血性脑卒中关系密切，不同形态的斑块，斑块上、下游组成成分和表面状况存在显著差异，与斑块下游相比，斑块上游出现斑块内出血等严重病变的发生率较高。然而，这些研究都是基于有限的病例，没有调查颈动脉斑块形状和位置与IPH之间的血流动力学关系。因此，研究不同形状和位置颈动脉粥样硬化斑块局部血流动力学特征与斑块内出血之间的关系，对临床治疗、预防IS有着重要意义。

在本研究中，我们使用血管壁高分辨率磁共振成像（Vessel wall high resolution magnetic resonance，VW-HRMRI）和计算流体动力学（computational fluid dynamics, CFD）来研究不同形状和位置颈动脉粥样硬化斑块局部血流动力学特征与斑块内出血之间的关系。已经证实，血管壁高分辨率磁共振成像（VW-HRMRI）对颈动脉斑块具有很好的分析能力，能够准确评估颈动脉斑块的形态以及相关成分特征，特别是对IPH 的识别[23-24]。而计算流体动力学（CFD ）作为血液动力学常用研究方法，血流动力学数值模拟能够再现血管内的局部流场细节，将现实中不易观察到的流动形态真实形象的展现出来。CFD和VW-HRMRI相结合可以提供更全面的斑块信息，进一步提高了模型的精细程度，有助于定量分析局部血流动力学特征，确定颈动脉斑块的形状和位置与IPH的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究人群

该研究收集内蒙古自治区人民医院 2020年6月-2023年6月近两周内出现脑血管缺血性症状（缺血性中风和短暂性脑缺血发作）的患者86名（平均年龄：64.9±10.9岁；62名男性），所有入组患者均于术前行CTA检查，所有参与者都签署了VW-HRMRI血管壁成像检查的书面同意书。所有受试者必须符合下列所有纳入标准，若符合下列任一排除标准，则不被纳入此次研究。

纳入标准：①术前经CTA确诊左侧颈总动脉分叉-颈内动脉起始处动脉粥样硬化斑块（狭窄程度＜70%）（斑块长度1-1.5cm）②无造影剂禁忌症者；③无脑实质出血、动静脉畸形等脑出血病史；④无大动脉炎、主动脉夹层等动脉疾病；⑤无明显心脏、肝脏、肾脏功能不全、房颤病史；

排除标准：①颈动脉闭塞无法获得颈动脉分叉处完整血管解剖图或环形斑块②既往行颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架植入术的；③MRI检查禁忌者：体内有金属异物(如心脏起搏器、金属支架、金属假体等)的患者；④既往颈部放射治疗史；⑤幽闭恐惧症。

1.2 数据收集

1.2.1   试剂规格

钆喷酸葡胺注射液( Gd-DTPA) (北京北陆药业股份有限公司，规格 20ml: 9.38g)

1.2.2   MRI扫描设备

GE 3.0 T 750W(GE Medical System, USA)MRI扫描仪

32通道头颈联合颈动脉线圈

1.2.3   扫描方法、序列及相关参数

患者仰卧位于扫描床并头先进，嘱患者在扫描期间保持静止不动。并首先对患者左侧颈动脉行2D-TOF扫描，用最大密度投影重建方法获得颈动脉分叉位置，并以颈动脉分叉处斑块中心位置上下 2cm 范围为界进行扫描。斑块诊断标准为：孤立性血管内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT ）＞1.2mm。序列包括：轴位3D-TOF 序列、T1W-双反转恢复序列(T1 Double inversion recovery , T1W-DIR)序列、T2W-DIR 序列、质子加权成像(PD-Weighted Imaging，PDWI)，及 CE-T1W增强扫描，总扫描时长约25min。各成像序列的扫描参数设置（见表1）。

表1   MRI扫描参数

1.2.4   MR图像质量评价

将入选图像传输至 MRI ADW4.6 后处理工作站，对症状性颈动脉的MR血管壁图像进行了一致审查。依照图像质量分级标准对所有入组患者图像进行质量评分，质量分数≤2的图像被排除在研究之外，以意见的一致性为最终判定结果。

1.2.5   斑块成分分析

由2名具有2年以上脑血管成像经验的放射科医生使用MRI-Plaque view（清影华康公司）图像处理工具对斑块成分进行评估，并达成共识。以颈动脉分叉处为中心，对原始图像进行多平面重建并勾画出感兴趣区域。

手动勾画颈动脉的管腔、管壁轮廓，测量出相应血管面积(VA) 及管腔面积(LA) 并计算管壁面积( WA) = VA － LA 。确定是否存在IPH和其它成分，如富含脂质的坏死核心（LRNC）、疏松基质（LM）、出血（IPH）和钙化（CA）（见表2）。

表2   斑块内各成分在 MRI 上的表现

注：*信号特征与出血时期有关，近期出血表现为低信号，慢性出血表现为高信号；信号的强度均以同侧胸锁乳突肌信号为参照。

1.3   分组情况

1.3.1   斑块成分分型：IPH组和非IPH组：

TOF和T1w序列上斑块内的高信号区，T2w序列上的高信号或等信号区，CE-CUBE序列上的等信号区，被定义为IPH斑块

非IPH斑块则被定义为不存在IPH的斑块

1.3.2   斑块形状分型：I型、II型和III型：

从最大壁厚（WTmax）位置开始，斑块上游所占层数/斑块下游所占层数≤2/3时，定义为Type I（如图1 A）

从最大壁厚（WTmax）位置开始，2/3≤斑块上游所占层数/斑块下游所占层数≤3/2，则定义为Type II（如图1 B）

从最大壁厚（WTmax）位置开始，斑块上游所占层数/斑块下游所占层数≥3/2，则定义为Type III（如图1 C）

1.3.3   斑块位置分型：分叉上型和分叉下型：

WTmax的位置位于分叉上方，定义为分叉上型（如图2A）

WTmax的位置位于分叉下方，定义为分叉下型（如图2 B）

图1   不同类型斑块形状示例

注：（黑箭头：血流方向；WTmax：最大壁厚；ICA：颈内动脉；ECA：颈外动脉；CCA：颈总动脉；BIF：颈动脉分叉）

图2   不同类型斑块位置示例

2   计算流体力学分析方法 

2.1   计算机应用软件 ：

MIMICS 21.0(MATERIALISE 公司，比利时) 

3-maticSTL 13.0 64bit（MATERIALISE 公司，比利时） 

ANSYS Fluent Meshing 19.2（ANSYS，美国）

2.2 IPH及非IPH斑块计算流体力学各参数采集方法：

以斑块最大壁厚（WTmax）为中心垂直于颈动脉 xy 平面，每隔2mm作一个横断面，将斑块切割成数个层面。血管壁与切面相交线为壁面压力采样线，采集采样线上各点壁面压力最大值。分别采集不同形状的IPH与非IPH斑块狭窄中心、邻近斑块上、下游区域的WSSmax，以及不同位置的IPH与非IPH斑块的WSSnax血流动力学数据，分析IPH组与非IPH组斑块血流动力学参数的变化。

2.3   颈动脉计算流体力学处理方法：

将原始图像以DICOM格式导入后处理软件Mimics中，通过阈值分割去除周围软组织，同时划定目标血管区域，采取手动分割的方法去除颈动脉周围分支小血管，再通过区域增长获取目标颈动脉并建立初步的三维模型。

将重建好的颈动脉三维模型导入到工程软件3-matic中生成初始血管模型，再通过全局光滑、局部光滑、网格重划等手段优化面网格，得到更接近实际状态的血管模型。将优化好的颈动脉模型以STL格式导入到ANSYS Fluent Meshing中进行三维空间结构的识别。首先进行有限元模型构建；将划分好网格的颈动脉导入ANSYS FLUENT软件中设置边界条件及流体特性：设定血管壁为刚性、无滑移的血管壁；血液被视为密度为 1050 kg/m3、粘度系数为 3.5m Pa·s 的不可压缩的牛顿流体，计算采用层流，不考虑重力，不考虑能量损失；将正常颈动脉入口设置为速度入口，速度设置为 0.6m/s，出口设置为压力出口，颈内、外动脉的血流量分别设为颈总动脉的55%和45%。计算IPH表面和非IPH颈动脉粥样硬化斑块上中下游的最大壁剪切应力（WSSmax）以及颈总动脉分叉上下斑块的最大壁剪切应力（WSSmax）。

最后进行流体力学计算。采用SIMPLE方法计算壁剪切应力（WSS）血流动力学指标，获得该区域WSS并将计算结果导入ANSYS CFD-POST 中，获得最大壁剪切应力（WSSmax）的可视化图像。

3   统计学分析

使用SPSS 26.0软件进行统计分析，连续变量以平均值±标准差（SD）表示，分类变量以百分比表示。使用独立样本 t检验或卡方检验分析IPH组和非IPH组之间基线特征的差异。通过独立t检验比较IPH组和非IPH组之间的WSS差异，以及不同斑块形态的三个亚组之间的差异和不同位置的两个亚组之间的差异。采用广义估计方程校正的Logistic回归分析，计算IPH存在时颈动脉斑块形状和位置的比值比（OR）和相应的95%置信区间（CI）。（以α=0.05 作为检验水准，当 P<0.05 时，认为差异具有统计学意义）。

4   结果

4.1   颈动脉粥样硬化斑块斑块的临床特征：

从2020年6月到2023年6月，共有86名患者患者参与了这项研究，平均年龄为64.9±10.9岁，62名（71.1%）为男性，63名（73.3%）患有高血压，50名（58.1%）有吸烟史，48名（55.8%）有高脂血症，33名（38.4%）患有糖尿病，28名（32.6%）患有冠心病和35例（40.7%）使用他汀类药物。对IPH组和非IPH组患者的临床特征进行总结和比较（见表3）。

表3 IPH组与非IPH组患者斑块的临床特征

4.2   IPH组和非IPH组斑块负担和成分特征

在所有86个检测到的斑块中，27个（31.4%）有板块内出血，82个（95.3%）有脂质核，58个（67.4%）有钙化，61个（70.9%）有疏松基质。与非IPH斑块相比，IPH斑块的最大壁厚（4.8±1.6 mm vs.2.9±1.2 mm，P＜0.001）和平均壁面积（50.2±11.8 mm2 vs.36.7±8.6 mm2，P＝0.001）更大（见表4）。

表4 IPH组与非IPH组斑块成分特征

4.3   颈动脉粥样硬化斑块的血流动力学特征 

4.3.1   颈动脉粥样硬化斑块的形状和位置与IPH的关系

三种不同形状的IPH斑块与非IPH斑块血流动力学参数都呈现相同的规律：狭窄中心WSSmax＞斑块上游WSSmax＞斑块下游WSSmax，且IPH斑块较非IPH斑块WSSmax均更高（如图3）。II型斑块：有IPH组相比没有IPH组，斑块上游WSSmax（18.1±15.2vs.14.5±13.8，P＜001）、狭窄中心WSSmax（34.9±26.5vs.29.3±23.7，P＝0.001）和斑块下游WSSmax（7.4±4.1vs.3.4±2.3，P＜001）更大；与非IPH组的斑块相比，有IPH的患者I型斑块形状的发生率较高（63.0%对39.0%，P＜0.001），III型斑块形状发生率较低（25.9%对45.8%，P＜0.001）（见表5），并且更可能位于颈动脉分叉上方（74.1%对49.2%，P＜0.001）（见表6）。 

图3   WSS 在不同形状斑块的分布情况

表5   IPH组与非IPH组斑块形状和血流动力学参数特征

表6   IPH组与非IPH组斑块位置和血流动力学参数特征

4.3.2 IPH 风险因素的Logistic回归危险模型分析

单变量logistic回归危险模型分析显示，I型（OR，3.85；95%可信区间，1.82-9.16；P＜0.001）和III型（OR0.37；95%置信区间，0.18-0.67；P=0.001）与IPH显著相关；对包括年龄、性别、吸烟史和他汀类药物的使用情况在内的诸多临床因素进行调整后，发现I型（OR，3.92；95%CI，1.58–10.73；P＜0.001）、III型的斑块形状（OR，0.36；95%CI，0.22–0.71；P=0.014）和颈动脉斑块分叉上方的位置（OR，3.76；95%可信区间，1.42-8.59；P=0.008）与IPH依旧显著相关。在进一步调整斑块最大壁厚、管壁面积后，I型斑块形状（OR，4.16；95%CI，1.42–10.53；P=0.018）和颈动脉斑块分叉上方的位置（OR，4.37；95%可信区间，1.15-10.51；P=0.027）与IPH仍然显著相关（见表7）。                       

表7   IPH 风险因素的Logistic回归危险模型

模型1根据性别、年龄、吸烟史和他汀类药物的使用情况进行了调整。

模型2根据性别、年龄、吸烟史、他汀类药物使用情况和最大壁厚、管壁面积进行了调整。

5 讨论

本研究以VW-HRMR获得的CTA图像为基础，应用 MIMICS 相关软件重建颈动脉三维模型，应用CFD方法获得个体化颈动脉血流动力学数据及可视化模型。以此分析不同形状和位置颈动脉粥样硬化斑块局部血流动力特征与IPH发生的相关性。我们的研究结果表明，与没有IPH的斑块相比，有IPH的患者I型斑块发生率更高，III型斑块发生率更低，并且更可能位于颈动脉分叉上方。此外，我们发现在校正临床因素及斑块最大壁厚、管壁面积等混杂因素后，形状为I型和位于颈动脉分叉上方的斑块与IPH的存在显著相关。由此可以推测颈动脉斑块的形状和位置可能是有症状患者IPH的潜在指标。我们的发现可以提高高危斑块的破裂风险评估效能，为IPH和易损斑块的发病机制提供新的见解。有助于神经内科医师评估斑块的稳定性，为颅内动脉粥样硬化患者进行风险分层、预测中风风险，并及早制订有针对性、个体化的临床诊疗方案。

前瞻性研究显示，由于斑块上游区域局部血流动力学参数壁面剪切力最高，此处最易发生斑块破裂，尽管升高的壁面剪切应力不是破坏纤维帽结构的主要因素，但却是斑块破裂的初发因素[25]。Eshtehardi和Dai 等人的研究表明，高剪切应力（WSS）可诱导IPH形成[9-10]，高剪切应力（WSS）通过触发内皮细胞的分子机制，如通过调节基质降解和一氧化氮的表达加剧炎症反应，触发内皮细胞损伤,加速斑块进展，最终导致IPH[26]。研究显示，动脉粥样硬化斑块上游高剪切应力（WSS）的形成，会导致具有薄纤维帽结构的易损斑块产生。长时间升高的壁面剪切力使此处的单核细胞聚集、浸润，最终导致斑块纤维帽的损伤。此外，Qiu J等人的研究[27]结果显示，高WSS影响血管内皮的完整性进而形成易损斑块。其可能机制是较高的WSS通过诱导血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）表达，诱导斑块内新血管生成，乏结缔组织和基膜支撑的新生血管脆性较大，导致脉管系统渗透增加[28]，这或许是导致IPH发生的主要原因之一。

我们发现IPH组的WSSmax高于非IPH组。结果表明，WSSmax可能是预测和评估颈动脉斑块稳定性的一个有价值的参数，可作为估计脑缺血事件风险的间接指标。高WSS促进动脉粥样硬化斑块的进展和破裂的结论，已得到国际普遍认可。Lu J等人[29]研究了局部血流动力学对新生血管变形的影响,发现较高的WSS会对新生血管的变形产生更大的影响，从而导致其渗漏，导致斑块内出血。此外，Lee等人[30]研究表明，斑块出血部位的WSS高于非出血部位，即高WSS容易刺激颈动脉IPH的发生，其可能机制是，血管内皮生长因子在高剪切应力长期刺激下加速表达，诱导斑块内新血管生成，破坏斑块中的血管屏障功能，最终导致斑块中IPH的发生[31-32]。Sui等人[33]的研究显示：在狭窄中心处WSS值最高，其次为斑块上游，斑块下游WSS值最低，这与以往的研究一致。由于斑块斑块狭窄中心及斑块上、下游成分和表面状况存在显著差异，导致斑块上游出现斑块内出血的发生率较斑块下游更高。目前血流动力学对斑块的影响机制存在很多争议，但多数研究认为，低WSS促进斑块的发展，而高WSS则与斑块破损有关。Jing LN等人[34]研究表明，下游侧的低WSS分布有助于动脉粥样硬化斑块的侵蚀和发展，而较高的WSS分布有助于上游侧的斑块破裂。

我们的实验数据表明，I型颈动脉斑块与IPH的发生独立相关。然而，斑块形状影像IPH发生机制尚不清楚，需要进一步研究。导致斑块上、中、下游内膜位点剪切应力不同的主要因素，推测原因可能是：颈动脉湍流引起血流动力学变化，导致不同形状和位置的斑块局部血流动力学参数有所差异，这是由于斑块上游倾斜度越高，剪切应力就越高，而高剪切应力容易刺激颈动脉IPH的发生，由于不同形状斑块上、下游倾斜度不同，I型斑块上游的倾斜率较II型和III型斑块更大，所以I型斑块上游的WSS亦更高，而较高剪切应力容易刺激颈动脉IPH的发生，即I型斑块更容易诱发IPH。导致IPH发病率不同。我们的发现可以为IPH和易损斑块的发病机制提供新的见解。

此外，在本研究中，我们观察到位于颈动脉分叉上方的颈动脉斑块更有可能发生IPH。然而，斑块位置影响IPH发生的潜在机制尚不清楚。已经证明，颅外颈动脉的单个节段，包括颈总动脉（CCA）、最大壁厚（BIF）和颈内动脉（ICA），具有独特的组织和解剖特征[35]，并且不同地暴露于湍流[36]。颈动脉分叉上方和下方节段之间不同类型的湍流和血液动力学特征可能导致颈动脉IPH的发生率不同。此外，位于颈动脉不同节段的斑块已被证明具有不同的进展率。Mackinnon等人[37]先前的一项研究表明，与CCA相比，ICA处颈动脉斑块的进展率明显更高。

6 不足与局限性

由于本研究中使用的二维成像技术仅通过定性评估来表征颈动脉斑块的形状和位置，具有一定局限性。近年来，已经提出了应用三维MR血管壁成像技术来表征颈动脉斑块，其具有各向同性的高空间分辨率和大的纵向覆盖等优势[38-39]，能够精确量化斑块形态。第二，由于发生IPH的动脉粥样硬化斑块比例较少，导致本实验收集到的PIH与非PIH样本数量并不均衡，收集到PIH仅包括27条颈动脉，尽管结果显示出一定的趋势，但小样本可能会削弱我们的结论，未来研究者应该在更大的样本中对斑块特征与PIH的相关性进行分析研究，以获得更详细和令人信服的结论。第三，在本研究中，由于纵向扫描范围有限，颈动脉斑块的位置根据其在颈动脉分叉处的位置仅分为两类。未来的研究有必要研究有必要研究IPH与位于CCA近端或ICA远端的颈动脉斑块之间的关系。 

7 结论

高的剪切应力与颈动脉IPH的发生独立相关，斑块出血部位的WSS高于非出血部位，即高WSS容易刺激颈动脉IPH的发生。

颈动脉斑块的形状与IPH的发生密切相关，I型斑块IPH发病率更高，III型斑块IPH发病率更低。

颈动脉斑块的位置与IPH的发生密切相关，颈动脉分叉上方IPH发病率更高。

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